幽门螺杆菌与胃十二指肠疾病

　　自从1983年Marshall和Warren重新发现幽门螺杆菌(Helicobacter pylori Hp)并指出其与慢性胃炎的关系后，引起了各国微生物、病理及内科医生的注意，进行了许多研究。现着重将近两年来与临床有关的若干进展作一介绍。

　　1 关于幽门螺杆菌

　　Hp是革兰氏阴性的螺旋菌。它生存于胃肠道粘液中，氧化酶阳性，不能代谢糖类和微量需氧，此外尚具有更多的特征：如极强的尿素酶活性和γ-谷氨酰转肽酶活性；细胞的主要脂酸为四葵酸（10：0）与顺9：10甲烯辛葵酸和极少量已葵酸（16：1）；在体内生长必须有血红素等。电镜下Hp直径约0.7nm，长6nm，无轴丝，有清晰的细胞壁，表面光滑，有4～6条位于一端的被鞘鞭毛，鞘与细胞壁的外膜联成一体。由于具有鞭毛与螺旋体型，就能“钻透”粘液层而接近胃粘膜。Hp具有极强的进氧化氢酶活性，故能抵抗胃炎和溃疡时炎症细胞释出过氧化物酶的损害。

　　Hp的来源仍然不明。从唾液、十二指肠液、胆汁、粪便中以及牙龈、咽部、结肠、尿道、阴道粘膜/拭子中均未能培养出该菌来。但它可在家庭成员中传播。Hp不是偶然进入胃内的机会菌或污染菌，而是致病菌，支持点如下：①Hp大量移生于胃粘膜表面，此处的上皮变薄，并有中性多形核白细胞浸润。超微结构研究发现此处的上皮与细菌之间有“台座”样结构，微绒毛变平或消失；②用抗生素除去细菌，这些损害可恢复；③Hp感染病人血清中可发现特异的抗体；④志愿受试者吞服Hp纯培养后发生了胃炎。

　　2 幽门螺杆菌在人体内存在的特点

　　就人群总的情况说，Hp检出率儿童远低于成人，随着年龄增长也逐渐增加，如1岁～11岁为0%，21岁～35岁为8%，36岁～50岁为44%，51岁～65岁为46%，66岁～93岁为56%。就个体而言，不论有无临床症状，内镜所见如何，健康对照者或有上消化道病史者，都有检出Hp的报告。而凡组织学显示有慢性炎症的胃粘膜，多可检出Hp，组织学正常的粘膜，检出Hp的机会就极少。

　　胃液中不易发现Hp。Hp在胃粘膜中的分布呈两种形式：一是存在于较深层的碱性粘液中；一是聚集在胃上皮细胞表层的一些特殊部位周围，如细胞间联结点，80%的Hp深入此点约2nm。Hp在粘液中有很强的运动能力，在10倍于使大肠杆菌不能活动的粘度之粘液中，仍能“钻行”无阻。

　　最初认为Hp只存在于胃窦部，最近发现，在其他部位的胃粘膜中，如体下部小弯、上部大弯均可检出。Hp还可出现于胃腺化生的食管上皮（Barrertt食管）和胃腺化生的十二指肠冠部上皮中，但不存在于肠腺化生上皮中。

　　Hp的易感因素有，男性、吸烟、不同来源的移民，而与住院或门诊、饮酒、抗炎症药物或抗酸剂的服用无关。

　　3 幽门螺杆菌与胃炎的关系

　　Hp最常见于胃窦部慢性炎症粘膜中，如前所述，胃体部与底部也有Hp存在，但此时底部粘膜的胃镜象和组织学多显正常。故认为Hp通常只是停留于此处而移生于胃窦部。

　　Hp的阳性率和胃炎的严重程度有关，如组织学正常的21例。无1例检出Hp；轻度胃炎4/16例、中度胃炎11/13例、重度胃炎32/33例为阳性。如胃炎伴肠腺化生时，其阳性率同正常组织。Hp的阳性率也与胃炎是否活动有关（所谓活动性炎症系指切片中有明显的中性多形核白细胞浸润），即活动性胃炎Hp检出率高，但也有不赞同此说者。Hp与慢性胃炎的密切关系，还可从以下各点得到证明。

　　志愿受试者吞服活的Hp后，出现上腹饱胀、呕吐粘液（无酸）等非特异症状，此时胃镜像虽正常，但原正常的胃粘膜表面和固有膜中，出现大量中性多形核白细胞浸润，上皮表面变平，微绒毛消失，细胞内粘液几乎消失。2周后活检出仍有炎症但较前减轻，有少量单核细胞聚集，由镜检查仍见Hp。并可从活检标本培养出来。

　　单用氨苄青霉素、磺甲硝咪唑 、灭滴灵或红霉素，或并用铋剂（De-Nol）片剂，能使胃炎消散。有报告将Hp阳性胃炎病人分成治疗组（服De-Nol，4周～8周）及对照组（服甲氰咪胍及安慰剂）治疗组Hp被清除达69%～73%（对照组为0），此组病人的组织学所见对照组显著好转（P＜0.001）。

　　4 幽门螺杆菌与NUD不良的关系

　　现在仍然不清楚，Hp胃炎是否引起消化不良。在最近治疗肥胖的一组病人中，无消化不良症状者，Hp带菌者为18%，而有消化不良症状者，73%均有Hp胃炎（P＜0.001），这可能提示Hp胃炎的发病过程为：感染Hp后先产生“胃肠炎”的症状，经过某些阶段后出现反复发作的消化不良，即非溃疡性消化不良（NUD）。NUD在临床上常见，病人常诉餐后上腹痛或烧心、腹胀、嗳气、恶心等，而钡餐及胃镜、超声等检查均为阴性。NUD病人中大约70%可能有Hp胃炎，此类病人清除Hp感染后，上腹痛或烧心显著好转，但恶心、腹胀改善不大，故仍需要更多的双盲研究和长期随访以确定消化不良是否由Hp胃炎引起。

　　5 幽门螺杆菌与溃疡病的关系

　　意见不一。有人认为Hp与溃疡病有关，如一组报告，溃疡病人中Hp阳性率为46%，对照组仅9%（P＜0.001）。胃溃疡患者Hp阳性率为50%～95%，十二指肠溃疡为63%～100%。

　　使用某些抗菌药物后Hp阴转，溃疡愈合率也高，此种情况支持Hp与溃疡病有关。60例十二指肠溃疡病人用甲氰脒胍或De-Nol加用甲磺硝咪唑或安慰剂，治疗8周，43例痊愈，17例未愈者中16例Hp阳性，愈合率在Hp阴性组中较高。33例（Hp阳性21例，阴性12例）随访了36个月，阳性组中13/21痊愈，但12/13（92%）复发；阴性组中11/12痊愈，仅3/11（27%）复发。说明根除Hp可预防十二指肠溃疡复发。我国以痢特灵治疗溃疡病疗效显著，而且复发率低，这很可能与根除Hp有关，值得深入研究。最新报告证实了痢特灵对Hp胃炎的疗效。

　　但也有人认为Hp与胃溃疡复发夫关，也不影响溃疡愈合。

　　前面提到，Hp聚集于细胞间联结点，由于Hp迅速水解了此处的尿素，改变了胃上皮细胞的环境，使得氢离子产生逆向弥散，结果胃腔内产生胃酸过少。粘膜发生损害形成溃疡则是自身消化结果。这一假说，解释了Hp致溃疡的主要机制。

　　6 幽门螺杆菌与十二指肠炎的关系

　　十二指肠炎临床常见，但病因不明。在胃腺化生区的活动性十二指肠炎时可发现Hp，多在胃腺化生上皮的表面，而从未在杯状细胞周围发现过，提示可能杯状细胞产生的某些物质不利于Hp的生存。组织学正常的十二指肠粘膜也极少发现Hp。

　　十二指肠粘膜上皮中Hp阳性者，胃窦上皮中Hp也都阳性；反之则不然，似可说明只要有胃腺化生上皮，十二指肠粘膜也可成为Hp的首先聚集处。由于十二指肠溃疡几乎均有十二指肠炎，提示其中可能存在某些联系。

　　7 关于诊断方法

　　检出Hp最可靠的细菌学方法是Warthin-Starry银染色法。此法不但Hp染得好，且易与污染菌及组织碎片鉴别。要提高检出阳性率，新西兰学者的经验是：①至少取4块活检标本，因为即便在同一部位，Hp可能呈斑块状不均匀分布；②组织学检查与微生物培养各送2块；③用加血的巧克力培养基；④涂片检查效果不好，用印片检查，阳性率可提高20%；⑤培养基平板至少应放置1周，因Hp生长缓慢。

　　改良的Giemsa染色法（即不用鉴别染色）快速简便，与银染色法同样可靠。经福尔马林固定、石蜡包埋的胃活检切片中的Hp，可用吖啶橙染色法来鉴定。此法操作简单，Hp好辨认，对我国Hp的研究有实用价值。

　　快速诊断法适应胃镜检查的需要。其基本原理是Hp具有极强的尿素酶活力，能分解尿素为氨及二氧化碳，氨可用多种方法检出。在用Christensen尿素液作基质时，如有氨释出，溶液从棕色变为粉红色。有人检查了112块活检组织，证实此法与组织培养法极为吻合，组织培养阳性的66例中，尿素酶试验60例阳性；培养阴性的46例中，尿素酶试验45例阴性；且显色速度和颜色深度与标本中的细菌数大致平行。现应用专用的尿素液，可缩短反应时间，且尿素酶活力的对数与银染色法检出Hp间直接相关，尿素酶阳性的程度又与炎症细胞浸润程度相关。澳大利亚Dalta West公司提供了一种称之为CLO test的微皿，内盛尿素琼脂及指示剂，用前预热至30°C，然后将镜检时取得的活组织块置入其中，阳性时活组织周围呈红/粉红色，阴性时原黄色不变，只需10min即可出结果。对205例胃镜检病人所作的前瞻性研究证实此法简便、准确、可靠。

　　最近有人报告了一种快速非侵入性Hp诊断法—¹³C尿素呼吸试验，有Hp感染者，在口服¹³C—尿素后20min，¹³CO₂即出现于呼出气体中，在100min内以恒定的比例累增；无感染者则无¹³CO₂呼出。此法安全，可重复，可用于流行病学调查及观察治疗反应，但设备条件要求高。

　　但是，不论采用何种方法，都可能有假阴性，其原因是多方面的。胃镜检查时可造成假阴性的原因是：咽下了利多卡因或服过二甲基硅油（去泡剂）；活检钳沾上了戉二醛（电镜检查标本之固定剂）；或所取为肠腺化生上皮。服用过铋剂、抗生素，胃内有甲氰脒胍或呋喃硝胺，也都可造成假阴性。

　　有关Hp感染后免疫学的研究，近两年来甚为活跃。如31例Hp培养阳性的病人，100%补体结合反应阳性，87%细菌凝集反应阳性；Hp的存在、抗体的检出与组织学证实的胃炎三者间有极密切联系。用酶联免疫法发现，Hp阳性的NUD病人血清中IgG抗体（全身免疫保卫系统中的主要抗体）、IgA抗体（浆膜粘液分泌的主要局部抗体）均明显增高，尤以前者为著。不过，这些病人抗其他弯曲菌（空肠、痰、粪、胚胎弯曲菌）的抗体滴度也升高，说明抗原有交叉反应。进一步用免疫氧化酶技术证实胃炎粘膜切片中的Hp 被IgG、IgA、和IgM所覆盖，但它们并未能清除Hp，处于胃小窝深处的Hp则不被覆盖，说明Hp在此处受到保护。

　　最近报告用免疫吸附（immunoblotting）发现十二指肠溃疡病人的血清对Hp有特异性免疫反应，这种特异性抗体，儿童低于实验室工作人员，后者又低于溃疡病人，三组之间并无重叠现象。Hp阳性病人接受铋剂或抗生素治疗后用被动血凝法测出的抗体滴度，随着治疗好转而下降。

　　19世纪末期就已发现溃疡病人胃组织中有细菌存在。从Marshall等开始的有关Hp的研究，可能将使胃炎（消化性溃疡？）的病因学和治疗学方面的研究有重大突破。我国慢性胃炎的发病率很高；我们在用痢特灵等治疗溃疡病方面已经开始了很有意义的工作，也许这些都和Hp研究有密切关系。我们可以从下述几方面着手工作：①学习有关Hp的基本知识，检查方法和研究进展；②组织起来，对过去胃镜检查的大量病例，有计划地作回顾性研究，摸清基本情况，随访不同条件的群、组的发展与转归；③摸索动物模型的问题；④开展前瞻性、双盲对照治疗研究，选择对胃炎、溃疡无作用而为Hp敏感的药物，包括中药，进行试验，观察清除Hp对炎症、溃疡的影响（包括愈合、复发等方面）；⑤采用精确分析方法，研究Hp感染后机体某些重要成分的改变与Hp致病物质；⑥利用过去胃镜普查资料，作我国Hp流行病学研究；⑦注意Hp与其他常见病（如胃癌）的关系，等等。可能将是一个十分广阔的新领域。

　　（本文系作者在澳大利亚悉尼大学及皇家北岸医院内科进修时完成，曾得到Piper教授的热情指导和澳中理事会的支持，谨致谢意）。

李增烈

西安市中心医院消化内科（710002）