胃安素治疗慢性萎缩性胃炎的临床与实验研究

世界华人消化杂志 1998年第2期第0卷 研究原著

作者：危北海¹　张占海²　杨丽彩¹　刘晋生¹　赵　敏²　赵荣来¹　李乾构²

单位：1北京市中医研究所　100023;2北京中医医院

关键词：胃炎，萎缩性/中医药疗法；补益脾肾；地黄/治疗应用；黄芪/治疗应用；白术/治疗应用

Clinical and experimental study of Wei An Su in chronic atrophic gastritis

　　WEI Bei-Hai¹, ZHANG Zhan-Hai², YANG Li-Cai¹, LIU Jin-Sheng¹, ZHAO Min², ZHAO Rong-Lai¹ and LI Qian-Gou²

　　¹Beijing Institute of Traditional Chinese Medicine, Beijing 100010, China

　　²Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine

　　Subject headings gastritis atrophic/zhong yi yao liao fa; reinforcing spleen & kidney; astragalus membranaceus/therapeutic use; atractylodes macrocephala/therapeutic use; rehmannia glutinosa/therapeutic use

　　Abstract

　　AIM To evaluate the therapeutic effect of Wei An Su Capsule (WASC) in the treatment of chronic atrophic gastritis (CAG).

　　METHODS Sixty cases of CAG diagnosed endoscopically and histopathologically were divided into two groups. Group A (31 cases) was treated with WASC, and group B (29 cases) with Wei Mei Su Tablet. Gastric mucosal histomorphology was observed under endoscope, light and electron microscope. The experimental chronic atrophic gastritis model with Spleen and Kidney deficiency in male Wistar rats was established successfully by the method of multi-elementary damages, such as active immunity, sodium deoxychlate and cold bile and irregular feeding were administered, the preventiven experiment was carried out simultareously. On the 50th day, all animals were killed, and gastric mucosa were observed.

　　RESULTS The preventive and therapeutic effect in Group A was better than in Group B. The total effectiveness rate of Group A was 96.7%, and Group B 75.8%, difference being significant (P＜0.05). Better effects were also achieved in relieving symptoms, reducing active inflammation of gastric mucosa, and recovering the adrenocostical function in group A than in group B.

　　CONCLUSION WASC had preventive and therapeutic effect for chronic atrophic gastritis.

　　中国图书资料分类号　R573.32

　　摘　要

　　目的　研究中药胃安素对慢性萎缩性胃炎及癌前病变的防治作用.

　　方法　临床研究，以市售维酶素为对照药，采用随机双盲法，共观察慢性萎缩性胃炎60例，通过内镜观察、胃粘膜病理检查及对尿17-羟、血流变、血清Hp抗体、胃粘膜尿素酶、SOD等指标的检测，观察中药胃安素对慢性萎缩性胃炎及胃癌前病变的治疗作用. 实验研究，采用2月龄Wistar大鼠，以主动免疫、去氧胆酸钠自由饮用、寒凉胆汁灌胃、饥饱失常的综合法，造成萎缩性胃炎中医辩证为脾肾两虚型动物模型，造模同时进行预防实验. 造模成功后进行治疗实验，50d后处死动物，进行胃粘膜病理检查及各项相关指标的检测(对照药为三九胃泰和维酶素).

　　结果　临床研究结果显示，胃安素及维酶素对慢性萎缩性胃炎及癌前病变的综合疗效分别为：96.8%和75.8%，经统计学处理，P＜0.05. 实验研究结果显示，胃安素对慢性萎缩性胃炎大鼠的预防及治疗作用，明显优于三九胃泰及维酶素组(P＜0.05).

　　结论　胃安素对慢性萎缩性胃炎及胃癌前病变有预防和治疗作用.

　　0　引言

　　本研究以健脾益肾、理气活血为法，运用中药胃安素对萎缩性胃炎(CAG)癌前病变进行了临床与实验研究. 总结如下.

　　1　对象和方法

　　1.1　对象　依据1982年重庆会议制定的CAG纤维内镜及病理诊断标准(试行方案)，凡内镜及病理活检确诊者列为本课题的观察对象，病例来源于本院及湖北财贸医院. 共观察CAG 60例，其中男38例，女22例，病程0.5a～30a，平均8.04a±6.28a，年龄30岁～71岁，平均50.48±10.94.

　　1.2　方法　随机分为治疗组及对照组. 治疗组31例，用胃安素(胃安素1号胶囊)治疗，每次4粒，3次/d. 3mo～6mo为1疗程. 胃安素由北京中医院制剂室制备，胃安素处方：黄芪，白术，生地，丹参，龙葵，厚朴等. 将上药浓煎后干燥成粉沫，装胶囊备用，每个胶囊含药0.5g. 对照组29例，用维酶素(胃安素2号胶囊)治疗，每次4粒，3次/d，3mo～6mo为1疗程. 将市售维酶素片研成粉沫后装胶囊，外形与胃安素胶囊一致. 每粒胶囊含维酶素0.2g，淀粉0.3g.

　　观察项目　①内镜观察. ②胃粘膜病理. ③胃粘膜尿素酶试验. ④血清幽门螺杆菌(Hp)抗体检测. ⑤胃粘膜超氧化物岐化酶(SOD)的测定. ⑥尿17-羟测定. ⑦血液流变学检测.

　　疗效标准　依据1989年11月南昌会议制订的CAG辩证分型和疗效标准(试行方案)共分近期临床治愈、显效、有效、无效、恶化五级.

　　1.3　结果

　　1.3.1　内镜病理　胃安素治疗后急性炎症大部分消失，胃粘膜白相、隆起及粗糙感明显好转，粘膜炎症、萎缩及结节过形成等均有较好的改善. 维酶素治疗后粘膜肿胀及充血糜烂不如胃安素改善明显，但也轻度好转. ①粘膜萎缩：胃安素组治疗前重度6例，中度15例，轻度10例，治疗后重 度3例，中度1例，轻度22例，正常5例. 维酶素治疗前重度6例，中度11例，轻度12例，治疗后重度5例，中度6例，轻度18例. 胃安素治疗前后比P＜0.01，维酶素治疗前后比P＜0.05. ②活动性炎症：胃安素治疗前有14例活动性炎症，治疗后有3例有活动性炎症，维酶素治疗前有13例活动性炎症，治疗后有7例活动性炎症，胃安素治疗前后比P＜0.01，维酶素治疗前后比P＞0.05. 胃安素治疗后与维酶素治疗后比P＜0.05. ③肠化生：胃安素治疗前+++4例，++4例，+4例，-19例；治疗后+++1例，++0例，+1例，-29例. 维酶素治疗前+++3例，++3例，+1例，-22例；治疗后+++2例，++2例，+2例，-23例. 胃安素治疗前后比P＜0.05，维酶素治疗前后比P＞0.05. ④非典型增生：胃安素治疗前重度非典型增生2例，轻度2例；治疗后中度1例，有3例消失. 维酶素治疗前有非典型增生2例，治疗后没有变化. 由上述四项病理检查结果可见，胃安素对CAG患者的胃粘膜萎缩情况、炎症程度、肠化及非典型增生均有较好的治疗作用. 其中胃粘膜萎缩情况、炎症程度及肠化生的疗效，经统计学处理治疗前后有显著性差异(P＜0.05). 维酶素治疗前后各项病理指标均无显著性差异(P＞0.05).

　　1.3.2　实验室指标　①尿17羟(mg/24h)：胃安素组治疗前6.27±2.67，治疗后8.70±2.56，维酶素治疗前6.63±2.95，疗后6.46±2.42. 胃安素治疗前后比P＜0.01，维酶素治疗前后比P＞0.05. 胃安素治疗后与维酶素治疗后比P＜0.05. ②血流变：胃安素治疗后与维酶素治疗后比P＜0.05. 胃安素与维酶素比血浆粘度P＞0.05. ③血清Hp抗体：胃安素组治疗前阳性率60%，治疗后阳性率20%；维酶素组为64.7%和58.8%. 胃安素治疗前后比P＜0.01， 维酶素治疗前后比P＞0.05. ④尿素酶试验：胃安素组治疗前+++1例，++8例，+4例，-7例，治疗后+++0例，++1例，+1例，-17例. 维酶素组治疗前+++2例，++7例,+3例，-5例，治疗后+++0例，++3例，+7例，-7例. 胃安素治疗前后比P＜0.05，维酶素治疗前后比P＞0.05. ⑤SOD(μg/g)：胃安素治疗前49.97±9.44，治疗后55.90±8.17. 维酶素治疗前50.5±13.17，治疗后50.11±8.35，胃安素治疗前后比P＜0.05，维酶素治疗前后比P＞0.05. 胃安素治疗后与维酶素治疗后比P＜0.05.

　　1.3.3　　综合疗效　胃安素组近期临床治愈15例(48.3%)，显效10例(32.2%)，有效5例(16.1%)，无效1例(3.2%)，总有效率96.8%. 维酶素组近期临床治愈3例(10.3%)，显效6例(20.7%)，有效13例(44.8%)，无效5例(17.2%)，恶化2例(6.9%)，总有效率75.8%，P ＜0.05.

　　2　实验研究

　　2.1　试剂及药品　去氧胆酸钠，购自北京化学试剂公司，配成水溶液供大鼠自由饮用. 猪胆汁，购自北京红都肉食品公司. 三九胃泰，深圳南方制药厂产. 维酶素：北京长城制药厂生产. 胃安素：配成水煎剂.

　　2.2　动物模型　采用2月龄的远交系Wistar大鼠，体重120g～130g，购自中国医学科学院实验动物研究所. 购买后在动物室饲养3d，以适应本单位实验条件. 模型制备改进(2.3)方法进行主动免疫. 去氧胆酸钠自由饮用，寒凉胆汁灌胃、饥饱失常的综合法，造模90d. 第1阶段(造模及预防实验阶段)：随机分为正常组、胃安素高剂量预防组、胃安素低剂量预防组、维酶素预防组及模型组. 正常组不造模，灌服生理盐水；造膜组只造模，不予药物；其他各组在造模的同时分别予以不同的药物，胃安素高剂量预防组灌服大剂量胃安素水煎剂，剂量20g/kg；胃安素低 剂量预防组灌服小剂量胃安素水煎剂，剂量10g/kg；维酶素预防组灌服维酶素水溶剂，剂量1g/kg；三九胃泰预防组灌服三九胃泰水溶剂，剂量15g/kg. 以上给药共90d. 第2阶段(治疗实验阶段)：分胃安素治疗组、维酶素治疗组、三九胃泰治疗组及模型恢复组和正常组. 每组8只大鼠. 正常组及模型组每日每只大鼠灌服生理盐水2ml；胃安素治疗组每日每只大鼠灌服胃安素水煎剂，15g/kg体重；维酶素治疗组每日每只大鼠灌服维酶素水溶剂1g/kg；三九胃泰治疗组每日灌服三九胃泰水溶剂，15g/kg. 以上给药共50d.

　　2.3　实验方法　①观察：动物精神状态、毛发光泽度、食欲、体重及活动等一般情况. ②胃液pH值测定：用数字酸度计测定. ③血清D-木糖试验：采用金敬善氏的方法. ④血清皮质醇测定：采用放射免疫法. ⑤胃粘膜PGE₂含量检测：采用紫外分光法测定. ⑥胃粘膜已糖胺含量测定：采用Neunaus法测定. ⑦胃粘膜病理组织学观察：按照1983年全国胃炎诊治座谈会纪要制定的标准. ⑧胃窦部粘膜厚度测定：采用显微镜细胞形态定量分析法. ⑨透射电镜观察：作超微结构观察.

　　2.4　结果　正常组动物在整个实验过程中，自始至终无明显变化. 模型组动物体表温度下降，尾色灰白，形体瘦瘪枯槁，活动明显减少；维酶素各组动物亦出现上述变化而且程度较重. 胃安素各组及三九胃泰各组，上述变化比较轻微.

　　2.4.1　胃液pH值　血清D-木糖及皮质醇测定：模型组胃液pH值明显高于正常组(P＜0.05)，血清皮质醇明显低于正常组. 说明萎缩性胃炎模型胃酸分泌受到影响，皮质醇含量处于一种低下的水平. 胃安素高剂量预防组、胃安素低剂量预防组及三九胃泰预防组可以防止pH值的升高(与模型组比P＜0.05)，其中以胃安素高剂量预防组最好(与正常组比P＞0.05)，而维酶素组则没有这种作用 (与模型组比P＞0.05). 胃安素高剂量组可以很好地拮抗血清皮质醇含量的降低(与正常组比P＞0.05)，胃安素低剂量预防组、三九胃泰预防组的血清皮质醇也与模型组及正常组均有差异(P＜0.05)，说明其作用不如胃安素高剂量组，而维酶素组不具备这种作用(与模型组比P＞0.05). 模型自然恢复组胃液pH值明显高于正常组，血清皮质醇检测值仍显著低于正常组(均P＜0.05)，说明本模型具有一定的稳定性；模型恢复组血清D-木糖显著低于正常组，说明存在脾虚的状态. 胃安素治疗组、三九胃泰治疗组及维酶素治疗组在治疗胃液pH异常增高时均有一定的治疗作用(与模型组比P＜0.05)，其中胃安素治疗组、三九胃泰治疗组治疗作用显著(与正常组无明显差异)，而维酶素作用较弱(与正常组的胃液pH值仍有明显差异P＜0.05). 经胃安素治疗后，血清皮质醇含量的降低可以得到纠正(与正常组比P＞0.05)，而三九胃泰及维酶素治疗组没有这方面 的作用(与正常组比P＜0.05，与模型组比P＞0.05). 胃安素治疗组可以显著地提高D-木糖的水平(与模型组比P＜0.05，与正常组比P＞0.05)，表明胃安素对实验性脾虚有较好的治疗作用，而维酶素与三九胃泰没有这种作用.

　　2.4.2　胃粘膜病理组织学变化　模型组胃粘膜中有淋巴细胞浆细胞及嗜酸性白细胞浸润，可见上皮变性、坏死、脱落、粘膜腺体有萎缩、密度减小或囊性扩张，粘膜肌层增厚(灶性)，粘膜肌增生，向粘膜固有层伸展呈分枝状插入腺体之间，可见明显的肠化及非典型增生. 胃安素高剂量预防组有轻度活动性炎症，偶见肠化，未见非典型增生，未见其他明显病变. 胃安素低剂量预防组未见明显的CAG，偶见活动性炎症，未见肠化及非典型增生，未见其他明显病变. 三九胃泰预防组偶见萎缩性胃炎的改变及活动性炎症，偶见肠化及非典型增生. 维酶素预防组可见较明显的粘膜萎缩及细胞浸润，偶见肠化及非典型增生. 各组的病变部位都以胃窦部多见，而腺胃部病变较少. 模型组出现显著的萎缩性胃炎及肠化(与正常组比P＜0.05)，胃安素高剂量组、低剂量组及三九胃泰组对CAG的发生有显著的预防作用(与模型组比P＜0.05)，而维酶素没有这种作用(与模型组比P＞0.05). 同时胃安素低剂量预防组可以显著地预防肠化. 模型组胃窦粘膜层厚度显著低于正常组(P＜0.05). 胃安素低剂量预防组、胃安素高剂量预防组的胃窦粘膜层厚度没有明显地变薄(与正常组比P＞0.05，与模型组比P＜0.05). 三九胃泰预防组对胃粘膜变薄的 预防作用不如胃安素明显(与正常组及模型组比均没有显著意义)，维酶素预防组没有预防胃窦粘膜变薄的作用(与正常比P＜0.05，与模型组比P＞0.05).

　　模型恢复组胃粘膜尖角发暗，伸展性差，表面粘液少，明显充血及多个出血点，镜下可见胃粘膜表面粘液层局限性变薄，粘膜腺体有萎缩、密度减小或囊性扩张，上皮细胞坏死脱落，胃粘膜中仍有淋巴细胞浆细胞及嗜酸性白细胞浸润，粘膜肌层增厚(灶性)，粘膜肌增生，向粘膜固有层伸展呈分枝状插入腺体之间，可见较明显的肠化及非典型增生. 胃安素治疗组胃粘膜较平整，伸展性好，光镜下胃腺排列较紧密、规则，胃小凹内较清晰，偶见粘膜局灶性萎缩、炎细胞浸润及肠化，其他大致正常. 三九胃泰治疗组胃粘膜充血，粘膜表面粘液减少，光镜下有较明显CAG表现. 活动性炎症较明显，胃体粘膜及粘膜下有少量炎细胞浸润，可见肠化，未见非典型增生. 维酶素治疗组胃粘膜发暗，粘液较薄，光镜下可见明显的萎缩性胃炎的表现，偶见肠化及非典型增生.

　　模型恢复组仍有显著的萎缩性胃炎及肠化(与正常组比P＜0.05)，胃安素治疗组对CAG及IM有显著的治疗作用(与模型组比P＜0.05)，而维酶素没有这种作用(与模型恢复组比P＞0.05). 模型自然恢复组胃窦粘膜层厚度显著低于正常组，说明萎缩性胃炎模型稳定性较好. 经过不同药物的治疗，发现胃安素治疗组的胃窦粘膜层厚度变薄得到了很好的纠正(与正常组比P＞0.05，与模型组比P＜0.05).维酶素治疗组及三九胃泰治疗组胃窦部粘膜层厚度虽有不同程度的增厚，但与正常组及模型组比都没有明显差异(P＞0.05)，说明其对胃粘膜变薄的治疗作用以胃安素最为明显.

　　2.4.3　透射电镜观察　在电镜下观察可以发现，模型恢复组大鼠的超微结构主要特征是线粒体有的出现了空化或肿胀，大部分线粒体大小不一，脊稀疏断裂，部分粗面内质网出现断裂，有的粗面内质网扩张呈囊泡状，细胞间隙增宽，胞质出现裂隙，高尔基器萎缩变小，细胞游离缘微绒毛稀疏或脱落，微绒毛短小、减少，次级溶酶体增多，在间质内有淋巴细胞、浆细胞、中性及嗜酸性粒细胞浸润. 胃安素组胃粘膜超微结构未见明显破坏，微绒毛排列尚整齐，细胞间隙未见明显增宽，线粒体大小比较规整，嵴断裂较少，粗面内质网未见明显扩张，分泌颗粒接近正常. 在间质内尚可见少许淋巴细胞，偶见浆细胞. 维酶素治疗组及三九胃泰治疗组的超微结构也有所改善，但仍可见部分稍重的病变存在.

　　3　讨论

　　我们认为CAG发病机制的关键是以脾虚肾亏为本、气滞血瘀和热毒为标，因此我们主张治疗本病当以健脾补肾、理气活血、解毒为法，胃安素就是根据这个治法而拟定的处方，其中值得提出的是以健脾为主，勿忘补肾，中医认为胃为阳土，喜润恶燥，胃腑枯萎，必赖肾水滋润. 久病内伤，穷必及肾，故运用健脾补肾是治疗该病的有益尝试. 本组病例取得的良好疗效也为这一治疗观点的实用性提供了有力的依据. 结果证实，胃安素不仅对CAG的脾肾两虚的临床症状有明显的疗效，而且对其病理改变如活动性炎症，粘膜萎缩、肠化和非典型增生等也确有不同程度的改善，其疗效与治疗前比，经统计学处理有显著差异，也优于维酶素的疗效，尤其在动物实验中胃安素高低剂量预防组均未见肠化及非典型增生，显示出该药防治胃癌前病变的苗头. 在透射电镜观察中发现类似相应的变化. 从实验指标来看，本研究发现不论CAG患者尿-17羟测定或是在病证结合的动物模型的血清皮质醇含量试验，其结果均较正常值低，而经胃安素治疗后，其测定结果可以恢复接近正常，说明肾上腺皮质功能得到改善，肾虚情况得到恢复，这可能是胃安素治疗萎缩性胃炎的机制之一. 中医认为久病入络，CAG患者存在程度不同的瘀血征象，表现在实验指标上是其血液流变血发生改变，经过胃安素治疗后，患者的血液流变血全血粘度有了较明显的改善，血液的高凝状态和胃粘膜SOD试验也显示一定程度的损害，胃安素治疗前后有显著差异，说明胃安素具有抑制和防御自由基损伤的作用.胃安素对Hp感染也有良好的疗效. 表现在血清Hp抗休和尿素酶试验阳性率的降低. 所以从以上情况来看，说明胃安素的治疗作用是多方面的，其所以取得良好的疗效可能与此种多因素的相互协调配合有关. 近年来有学者发现采用单一因素建立中医证型有一定的局限性，因为临床上胃十二指肠粘膜的损伤过程是多因素影响而形成的^［4］，慢性萎缩性胃炎的病因病机虽然目前尚不明确，而大多数学者认为其与胃内环境^［1］、免疫因素、胆汁反流及Hp感染^［5］等有密切关系，基于上述考虑，我们认为要成功地复制慢性萎缩性胃炎及胃癌前病变及脾肾两虚的病证结合模型，应当采用模拟人类病变过程的综合造模因素，尽量使动物模型的病变与临床相符，以便在利用动物实验研究中药治疗效果时更接近临床医疗的实践. 本研究在致病因素中综合模拟了胆汁反流、免疫损伤及中医寒凉伤胃和饮食不节等多种攻击因子和致病因素，以期在模型动物上产生的病变最大限度地接近临床，成功地复制了一种病证结合的综合模型.

　　危北海，男，1931-06-15生，江西省南城县人，汉族. 1954年第七军医大学毕业，北京市中医研究所主任医师，主要从事中医脾胃学说和消化系统疾病的中医诊治研究，先后发表论文116篇，获得卫生部、北京市科委和北京市卫生局、中医管理局科技成果进步奖24项，享受政府特殊技术津贴.

　　通讯作者　危北海，100010，北京市中医研究所，北京市美术馆后街23号.

　　Correspondence to: WEI Bei-Hai, Beijing Institute of Traditional Chinese Medicine, 23 Meishuguan Houjie, Beijing 100010, China

　　Tel. +86*10*64011391

　　收稿日期　1997-09-12　修回日期　1997-11-15

　　4　参考文献

　　1　杨丽彩，危北海，刘晋生，胡彩欣，李桂兰，赵敏 et al. 胃液pH值，亚硝酸盐及胃癌相关抗原与慢性胃十二指肠疾病及其中医证型的关系. 中国中西医结合脾胃杂志，1995；3(1)：31-32

　　2　李兆申，全山丛，许国铭，王世祥. 综合法制作大鼠萎缩性胃炎模型的实验研究. 中华医学杂志，1992；2(1)：81-83

　　3　潘文胜. 慢性胃炎实验模型的建立. 大连医学院学报，1990；12(1)：8-9

　　4　陈员根，陆玮. 胃十二指肠粘膜损伤的研究. 国外医学消化系统分册，1995；15(1)：14-16

　　5　张琳，杨连文，杨李君，郑晓光，潘崇兰. 幽门螺杆菌与慢性萎缩性胃炎发病关系及防治研究. 中国中西医结合杂志，1992；12(9)：521-523