胃肠道平滑肌肿瘤的新认识
世界华人消化杂志 1998年第7期第6卷 编委论坛
作者：纪小龙 赵海潞
单位：解放军总医院病理科 北京市 100853
关键词：胃肿瘤/病理学；平滑肌瘤/病理学；平滑肌瘤/诊断；免疫组织化学
subject headings stomach neoplasms/pathology; leiomyoma/pathology; leiomyoma/diagnosis; immunohistochemistry
中国图书资料分类号 R735.2
近年来由于组织化学、免疫组织化学、电镜以及分子生物学技术的发展与应用，现已证实以前临床及病理诊断的胃肠道平滑肌肿瘤并不是平滑肌的肿瘤，而是一种非定向分化的间质细胞肿瘤(stromal tumor).目前大量研究证明，胃肠道间质细胞瘤远比平滑肌肿瘤多见.
同样，过去报告的胃肠道“奇异型平滑肌瘤(bizarre leiomyoma)”、“stout瘤”、“平滑肌母细胞瘤(leiomyoblastoma)”、“平滑肌性肿瘤(smooth muscle tumor)”、“上皮样平滑肌瘤(epithelioid leiomyoma)”等，实质上多数是上皮样间质细胞瘤(epithelioid stromal tumor). 生物学行为可以是恶性或良性. 过去的胃肠道“富于细胞的平滑肌瘤(cellular leiomyoma)”现已证实大部分是良性富于细胞的间质细胞瘤(benign cellular stromal tumor)，仅个别是丛状神经纤维瘤(plexiform neurofibroma).
1 问题的提出
1960年，Martin et al首先对一种胃壁的胞质丰富的圆形或多角形细胞肿瘤予以报道.1962年，Stout便以“胃奇异型平滑肌瘤”予以报道，而且认为是来自平滑肌母细胞，故又称为平滑肌母细胞瘤.到1969年，WHO肿瘤分类中，称为上皮样平滑肌瘤.在此期间，虽然在电镜下由于很难找到平滑肌的证据而对其平滑肌来源提出过怀疑，但未引起足够的重视.直到免疫组化广泛应用后，通过大量病例的实践，才获得了较一致的看法：以前诊断的胃肠道平滑肌瘤中仅有少数病例表达肌源性标记，而大部分病例不符合平滑肌瘤的诊断标准.这时，胃肠道间质细胞瘤(gastrointestinal stromal tumor, GIST)被提了出来［1，2］.
GIST占胃肠道间叶性肿瘤的大多数，形态上表现为梭形和(或)上皮样细胞.经免疫组化和电镜证实不具有象平滑肌或神经等细胞的特异分化特征，其组织学起源仍不十分清楚，可能是一种非定向分化的间质干细胞.目前，GIST已作为一组独立的疾病，在消化道间叶性肿瘤中占有重要地位.
2 临床特征
胃是GIST最好发部位. 自1990年以后报道的GIST中，至少1/2的GIST见于胃，其中约1/2发生于胃体，发生于胃窦和贲门的间质细胞瘤各占1/4.肠道间质细胞瘤的发生率依次为空肠＞回肠＞十二指肠＞直肠＞结肠. miettinen et al(1995年)报道了109例GIST，其中73例发生于胃部，31例在小肠，3例在大肠，仅2例发生于食管.
GIST可发生于各年龄段，其高峰年龄为50岁和70岁组.发病年龄越小，恶性的可能越大.GIST发病无性别显著差异，男女均可发病. gIST的临床表现与肿瘤的部位、大小、是否引起梗阻、良恶性等有关. gIST的共同症状为腹痛、出血以及呕吐、恶心等非特异不适.恶性肿瘤可表现为肿块及体重下降. 约60%的十二指肠间质细胞瘤可引起vater＇s壶腹梗阻，从而出现黄疸.
Carney＇s三联征(carney triad)是指由胃间质细胞瘤、肺软骨瘤和肾上腺外功能性副节瘤组成.好发于女性，平均年龄为16岁，无家族史.三联征中尤以胃间质细胞瘤多见. 在40岁前发生胃间质细胞瘤，尤其是女性患者时应查尿或血中儿茶酚胺代谢产物，并行X线胸透，以明确有无Carney三联征发生.
内镜下间质细胞瘤呈蕈伞状或息肉样，大小差异很大，自1cm～20cm不等，边界清楚，可累及邻近脏器.中心常发生溃疡而引起出血.术中可见肿瘤边界清楚，可有或无包膜，与肌层或粘膜层相杂揉.切面灰红、灰白色. 较大的肿瘤可发生坏死或粘液样变性.
3 组织学特征
胃肠道GIST的基本细胞成分为梭形细胞和上皮样细胞，两种细胞成分常常出现在同一肿瘤中.当梭形成分占优势时则为梭形细胞间质瘤，当上皮样细胞占优势时则称为上皮样间质瘤.
梭形细胞形同正常宫颈壁间质细胞或平滑肌细胞，细胞排列成编织状或鱼骨状，核形两端稍钝，如“香烟卷”或“火腿肠”样，胞质轻-中度嗜伊红性.少部分细胞似神经纤维细胞：栅栏状排列或旋涡状排列，核形尖而细长.但免疫组化及电镜研究未见有神经分化特征.细胞密度加大、核形多样、核分裂像易见、侵犯血管等属恶性依据.较大肿瘤可出现间质透明变性、粘液样变性、出血、坏死甚至钙化.
上皮样细胞呈卵圆形、星状或多极性，形似“炸(煎)鸡蛋”状.核圆形，为“蛋黄”，核周空亮区为人工假象，在充分固定的组织中表现为弱嗜酸性.部分细胞体积较大，核仁突出，核浓染，核形多样，实属良性特征.当瘤细胞体积变小，且形成细胞巢或呈腺泡状排列时多提示恶性，易于发生转移.瘤细胞周围有网织纤维包绕，有的瘤细胞如血管外皮瘤细胞样放散排列.有研究证实当间质细胞瘤出现上皮样细胞区域时预后较好. 约2/3的胃间质细胞瘤为良性肿瘤，其中上皮样间质瘤占1/4～1/3.在 Carney三联征中的胃间质细胞瘤出现上皮样细胞越多，患者预后越好.
4 恶性指标
恶性间质细胞瘤引起患者死亡的主要原因是广泛侵犯邻近器官和经血道转移至肝脏、肺脏或其他脏器.判断间质细胞瘤恶性的指标分肯定恶性指标和潜在恶性指标(表1).
表1 胃肠道间质细胞瘤的恶性指标
| 肯定恶性指标 |
| 转移(组织学证实) |
| 浸润至临近器官 |
| 大肠的间质细胞瘤侵犯肌层 |
| 潜在恶性指标 |
| 肿瘤长径：在胃部＞5.5cm，在肠道＞4cm |
| 核分裂像：在胃部＞5/50 HPF，在肠道≥1个 |
| 肿瘤坏死 |
| 核异型性明显 |
| 细胞丰富 |
| 小上皮样细胞呈细胞巢或腺泡状排列 |
| 间质细胞瘤的良性、恶性判断标准为： |
| ①良性间质细胞瘤，无任何恶性指标； |
| ②潜在恶性间质细胞瘤：仅具有一项潜在恶性指标； |
| ③恶性间质细胞瘤，具有一项肯定恶性指标或者具备二项潜在 |
| 恶性指标. |
5 恶性间质细胞瘤的临床和大体特征
5.1 恶性GIST的临床和大体特征 表现在如下方面：①转移：恶性GIST最易通过血道转移至肝脏.当同时影像学证实有肝脏占位性病变时应行肝活检，以排除肝细胞局灶性结节增生、肝肉芽肿性病变等.有研究表明仅发生肝脏转移的恶性间质细胞瘤较发生其他脏器如肺脏、骨等转移的恶性间质细胞瘤的预后相对较好；②术中发现肿瘤侵犯邻近组织或器官；③肿瘤发生深在性溃疡或造成胃肠壁穿孔；④肿瘤长径大：瘤体越大，越容易复发或转移.≤5cm的胃间质细胞瘤基本不发生转移，6cm～10cm的胃间质细胞瘤转移率达15%～30%，＞10cm时转移率高达60%.胃恶性间质细胞瘤少见于胃窦部而好发于胃体和贲门.在小肠，间质细胞瘤＜4cm时一般不转移，5cm～10cm时近50%发生转移，＞10cm者转移率达70%.4cm～9cm的小肠间质细胞瘤5a内的转移率为50%.大肠间质细胞瘤一旦浸润肌层则属恶性变指征.
5.2 恶性间质细胞瘤的光镜下特征 光镜下恶性GIST除表现为浸润生长、大层坏死、核异型大、细胞密度高等外，瘤细胞核分裂像与GIST的恶性度、预后明显相关.在胃间质细胞瘤中，40倍物镜下找不到核分裂像(MF)者罕有转移；MF=5/50HPF者常常发生转移；MF=1-5/50HPF者转移率为10%～50%；MF＞10/10HPF者平均存活时间仅为25mo；MF＜10/10HPF者平均存活时间达98mo之久.在大小肠间质细胞瘤中，只要找到核分裂像则具有潜在恶性.
因此，根据MF多少可将GIST分为低度恶性和高度恶性，并与患者的预后相关：
MF≥10/10HPF者属高度恶性，5a内死亡率达100%，常发生骨转移或全身广泛播散.
MF＜10/10HPF者为低度恶性，5a内死亡率不足25%(5a存活率超过75%)，多数在15a内死亡，常常仅仅转移至肝脏和肺脏.
5.3 瘤细胞核DNA含量 应用图象分析或流式细胞计数技术，发现非整倍体核的瘤细胞既见于恶性GIST，也见于良性GIST，只是在恶性GIST中更易常见.恶性GIST中约1/2～3/4的瘤细胞为非整倍体核，而良性GIST中仅1/4的瘤细胞为非整倍体核.
DNA含量与核异型性、核分裂密切相关，与GIST患者预后有一定关系.经广泛取材，约1/5的GIST含有二倍体和非整倍体核细胞，但其生物学行为与其中的非整倍体核细胞有关，即具有浸润性.在瘤细胞核分裂像相同的情况下，具有非整倍体DNA的GIST的5a生存率要显著低于具有二倍体DNA的GIST. mF=1～5个/10HPF的5a生存率在非整倍体DNA者为40%，二倍体DNA者则高达88%. mF＞5个/HPF时，5a生存率在非整倍体DNA者为17%，在二倍体DNA者则达33%.
6 诊断与鉴别诊断
6.1 胃肠道间质细胞瘤的病理报告推荐按如下格式书写 ①良性间质细胞瘤(过去称为平滑肌瘤)，无恶性指标.②潜在恶性间质细胞瘤，写明潜在恶性指标. ③恶性间质细胞瘤(过去称为平滑肌肉瘤)，描述恶性指标并根据核分裂像进一步分为高度恶性和低度恶性.即使是良性间质细胞瘤，也应通知外科医生宜将肿瘤完全切除，以免术后复发.
6.2 鉴别诊断 上皮样间质细胞瘤可形成巢状或腺泡状，应与腺癌、类癌、大细胞淋巴瘤相鉴别，尤其是冰冻切片诊断时.
上皮样间质细胞瘤可呈AB-PAS阳性，但经淀粉酶或透明质酸酶消化后则AB-PAS染色转为阴性.上皮样间质细胞瘤表达Vimentin，但部分胃癌也可以表达Vimentin，而且这类胃癌(主要为实性腺癌)预后极差.只是癌细胞经淀粉酶消化后AB-PAS染色仍呈阳性反应，癌细胞表达cytokeratin, cEA,EMA等上皮性标记物；类癌则表达CgA，NSE，突触(synaptophysin, syn)等神经内分泌标记物；淋巴瘤表达LCA等淋巴细胞标记物.在电镜下上皮样间质细胞瘤也具有与癌、淋巴瘤不同的超微结构特征.
胃肠道间质细胞瘤伴有显著粘液样变性时瘤细胞呈圆形、梭形或星状，背景中的富含透明质酸的粘液，pH=2.5时AB染色强阳性，但经透明质酸酶消化后变为阴性.免疫组化检查瘤细胞表达程度依次为Vimentin＞HHF35(肌源性特异的Actin)＞Desmin，但S-100蛋白、Keratin,EMA,Ⅳ型胶原均呈阴性反应.电镜下具有平滑肌细胞样分化特征. 本肿瘤属良性，预后好.应与雪旺细胞瘤、自主神经瘤(丛状肉瘤)相鉴别.后两者为神经源性肿瘤，S-100蛋白染色呈阳性反应.
少部分恶性间质细胞瘤瘤细胞异形性显著，MF＞10个/10HPF，伴有局灶性软骨母细胞或脂肪母细胞分布，侵袭性极强，预后很差，称为多形性肉瘤(pleomorphic sarcoma)，应与其他软组织肉瘤相鉴别.
7 组织学起源
近年来大量的免疫组化和电镜观察表明，GIST可能为非定向分化的、原始或幼稚的胃肠道间质干细胞起源，少部分肿瘤伴有平滑肌或纤维母细胞分化，更少部分肿瘤伴有神经纤维或雪旺细胞分化.
Miettinen et al(1995年)应用肌源性标记物如Desmin, HHF35,平滑肌特异性Actin、神经分化标记物S-100蛋白以及CD31(血小板-内皮细胞粘连分子，为血管内皮细胞标记物)、CD34等检测了109例胃肠道间质细胞瘤，其中良性GIST占80例，潜在恶性GIST占6例，恶性GIST占23例.其中胃部GIST为73例，小肠间质细胞瘤为31例，大肠间质细胞瘤为3例，食管间质细胞瘤为2例.作者同时选用了5例典型胃雪旺细胞瘤、8例食管典型平滑肌瘤、2例结肠典型平滑肌瘤作为对照.研究结果表明：①GIST表达Desmin者仅为3%，HHF35和平滑肌特异性Actin的表达率略高，为13%～25%不等；说明绝大部分GIST无平滑肌分化.不同部位GIST中Actin的表达程度依次为：食管＞大肠＞小肠＞胃.②绝大部分(67%)的GIST表达CD34，且与Actin互补表达，即Actin阴性的GIST则CD34呈阳性，CD34阴性的GIST表达Actin.③良性与恶性GIST的免疫表型无显著差异，即S-100蛋白、Actin，Desmin,CD34的阳性表达基本相同.④典型平滑肌瘤、雪旺细胞瘤不表达CD34，说明CD34在GIST的诊断与鉴别诊断中具有一定意义，同时也证实大部分GIST来源于原始的、未定向分化的间质干细胞.
其他作者研究表明，CD34阳性表达的肿瘤还有孤立性纤维肿瘤(Solitary fibrous tumor)、血管瘤、血管肉瘤、Kaposi肉瘤、隆突性皮肤纤维肉瘤、软组织神经纤维瘤、软组织雪旺细胞瘤、软组织神经瘤等. cD34是一种跨膜糖蛋白，存在于内皮细胞和骨髓造血干细胞上. cD34在间叶性肿瘤的表达特征已受到许多病理学家的关注.
Franguemont和Frierson(1992年)应用多种标记物研究了46例GIST，其中胃GIST18例，小肠GIST 18例，大肠GIST 10例. 结果阳性表达为：Vimentin-45例，HHF35-36例，平滑肌特异性Actin-34例，Desmin-9例，S-100蛋白-6例，嗜铬蛋白(CgA)-1例，GFAP、突触素(SYN)均呈阴性表达.有意思的是Cytokeratin阳性者竟有2例. 本研究表明85%的GIST与至少一种肌源性标记物起反应，GIST可能有向平滑肌分化的趋势.仅有Vimentin阳性表达的GIST恶性可能性大，而同时表达Vimentin,HHF35,Actin,Desmin等多种标记物的GIST多为良性.
Min(1992年)应用组化、免疫组化和电镜技术观察了9例小肠间质细胞瘤，并以听神经瘤、神经纤维瘤、丛状肉瘤作为对照，发现伴有Skeinold纤维者可能为神经分化肿瘤. goldblum和Appelman(1995年)应用Vimentin,S-100蛋白,CD34,Desmin,Actins等标记物研究20例十二指肠间质细胞瘤，其中良性、恶性者各占10例.结果发现S-100蛋白阳性者达11例，良、恶性GIST的免疫组化表达无差异.说明十二指肠间质细胞瘤确有部分例子向神经方向分化.
总之，大量研究证实GIST可能起源于间质干细胞，部分GIST具有平滑肌分化，少部分伴有神经分化.伴有或不伴有定向分化的GIST预后无显著差异，良性与恶性GIST的免疫组化表达基本相似.
目前GIST已得到了公认，在临床和病理诊断中开始了应用，及时认识GIST，把以前的胃肠道平滑肌肿瘤的概念过渡到GIST上来，一是为了临床的需要，二是为了统一名称，便于交流，三是为了深入研究GIST的组织来源，以求进一步提高GIST的诊治水平.
8 参考文献
1 赵海潞，纪小龙. 消化道间叶性肿瘤的新认识.新消化病学杂志，1996；4(2)：100-101
2 Suster s. Gastrointestinal stromal tumors. Seminars in Diagnostic Pathology,1996;13(4):297-313
通讯作者 纪小龙收稿日期 1998-04-18
用户登录 
新用户注册