中药预防肝癌

世界华人消化杂志 1999年第1期第0卷 文献综述

作者：顾公望　周汉高

单位：上海市北医院　上海市　200435

关键词：肝肿瘤/病因学；肝肿瘤/预防和控制；肝肿瘤/治疗；中草药

　　中国图书资料分类号　R735.7

　　Subject headings　liver neoplasms/etiology; liver neoplasms/epidemiology; liver neoplasms/therapy; drugs, chinese herbal

　　控制和消灭肝癌最有效的途径是预防，首选的预防策略是消除或避免与致癌物接触. 但由于：①肝癌的病因尚未完全明确，因此要彻底消除或避免致癌因素是不现实的；②肝癌的致癌因素相当复杂而又广泛存在于自然界，全世界水源中已查出2221种有机物，如黄曲霉毒素B1(AFB1)广泛存在于食物中，要完全去除或避免极为困难；③即使目前认为与肝癌密切相关的致癌因素，如HBV，AFB1等，许多人早已被暴露，要消除和避免致癌病因已不可能；④有些人存在遗传素质. 在这些情况下肝癌的中药预防具有特别重要的意义.

　　1　防止突变

　　通过突变模型观察对启动的影响，发现许多中药有反突变作用，如白术、黄芪、地鳖虫、穿山甲、绿萼梅、北沙参、天门冬、生南星、鹤虱、生牡蛎等. 又通过细胞水平研究表明：左归丸和知柏地黄丸等中成药有防止突变和促癌因素的作用^［1］. 余素英^［2］应用白芍、茯苓、山药和黄连4种中药水溶性提取液对二氨基芴(2AF)诱导效应的抑制作用进行了观察：①白芍、茯苓、山药和黄连4种中药水溶性提取液在加S9情况下对TA95和TA100菌株均无诱变作用. ②4种中药对2AF诱导TA100突变均有强抑制作用，抑制平均＞75%. ③白芍和黄连对2AF诱导TA98突变有抑制作用，而茯苓和山药对2AF诱导：TA98突变可能有协同作用. ④黄连对2AF诱导TA98和TA100突变作用虽有强抑制作用，由于黄连对TA98和TA100菌株生长有抑制作用，所以黄连对2AF的抗诱变作用要在降低剂量，排除对菌株抑制后才能确认.

　　甘草、白屈菜具有抗癌、抗炎和解毒等作用. 史桂芝et al^［3］应用Ames试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变和姐妹染色单体交换(SCE)试验测定其对致癌物AFB1致突变效应的阻断作用. ①Ames试验：甘草在25，50，100，200mg/皿时，对AFB1诱发的鼠伤寒沙门氏TA97，TA98，TA100及TA102菌株突变的阻断率分别为53.4%～83.6%，49.8%～76.1%，71.3%～79.8%和15.9%～54.9%；同一条件下，白屈菜对AFB1的阻断率分别为62.6%～89.6%，28.2%～72.3%，9.0%～69.4%和32.2%～54.9%. ②人外周血淋巴细胞染色体畸变和SCE：AFB1在0.156μg/L时，可明显抑制细胞有丝分裂、并可诱导染色体裂隙、断裂、缺失、交换等畸变. 加入1g/L的胃灵素(甘草、白屈菜合剂)即可使畸变率下降50%；与阳性组相比，胃灵素剂量在5g/L时即表现出对AFB1诱导SCE的明显阻断作用(P＜0.05).

　　为了解丹参酮(丹参中提取的有效成分)的体内抗癌作用和机制，王修杰et al^［4］用丹参酮进行体内抑癌实验，共3次. 用溴脱氧尿嘧啶(BrdU)体内标记，抗增殖细胞核抗原(PCNA)免疫组化染色，测定肿瘤细胞增殖动力学. 丹参酮对小鼠肝癌H22的抑瘤率分别为50.0%，38.5%和40.6%，与对照组比差异有显著意义(P＜0.01)；BrdU标记细胞为51.8±7.9，PCNA阳性细胞为451.1±26.1，均低于对照组(84.4±24.3，694.8±117.1)，差异有显著意义(P＜0.01). 结果表明，丹参酮有抗肝癌作用，其机制可能与抑制肿瘤细胞DNA合成，PCNA表达及DNA多聚酶δ活性有关. 袁淑兰et al^［5］发现丹参酮能逆转肝癌细胞某些表型. 扑云峰et al^［6］实验证明，刺五加皂甙对肝癌细胞DNA合成有抑制作用.

　　为了深入研究开发利用中药资源，韩发彬et al^［7］用人外周血淋巴细胞非程序DNA合成试验(UDS试验)，对几种中草药及绿茶抗香烟焦油的致突变作用进行了研究. 结果表明，白花蛇舌草、半枝莲、绿茶、茶多酚及犀黄丸均有不同程度的抗突变作用. 先提取香烟焦油凝聚物后，再加125g/L的白花蛇舌草，125g/L的半枝莲，78g/L的绿茶，25g/L的茶多酚及325g/L的犀黄丸就可以明显地对抗香烟焦油凝聚物对淋巴细胞DNA损伤作用；将中草药及绿茶先注入香烟内，再提取香烟凝聚物(内含中草药或绿茶)，结果显示以上各深度的中草药及绿茶同样能保护淋巴细胞的DNA，且保护作用较前者更强. 这一结果与其他抗突变试验结果基本一致.

　　2　抑制癌前期病变

　　动物实验常用γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)作为肝癌前期病变标志. 严瑞琪et al应用短期体内实验，研究当归、五味子、土茯苓和联苯双酯对AFB1诱导大鼠肝癌作用的影响，结果大鼠肝癌前期病变γ-GT染色阳性肝细胞灶，在当归、五味子和联苯双酯组均比对照组病灶要细，数目减少，均有统计学意义. 土茯苓组的病灶也较少，且显著小于对照组. 他们认为这些治疗肝炎的药物对AFB1致癌作用有显著的抑制作用，提示它们对预防肝癌有实用价值. 渡仲三et al报道甘草提取物甘草甜素能抑制二甲奶油黄诱发小鼠肝癌. 陈志英et al研究绿茶、红茶等6种植物对AFB1致大鼠肝癌作用的影响，结果绿茶组的γ-GT灶，个/cm²，mm/cm²和mm/个均低于对照组(P分别为＜0.05，＜0.01和＜0.01)提示绿茶显著抑制AFB1致癌作用. 红茶、香信、猴头蕈3组，灶的3个指标亦低于对照组，但绿豆和灵芝则无显著影响. 梁仲培et al用人参须糖浆对二甲基奶油黄诱发大鼠肝癌结果显示，其可提高α-醋酸萘酯酶阳性淋巴细胞的百分率，降低肝癌的发生率，肿瘤较小，分化程度较高，癌灶周围有纤维组织增生和淋巴细胞浸润^［1］. 李王　旬et al^［6］选择二乙基亚硝胺(NDEA)诱发Wistar大鼠肝癌后第21周开始给人参. 结果处理组鼠肝癌结节形成较小，癌旁肝组织结构良好，γ-GT阳性灶面积较小且肝细胞超微结构基本正常，提示人参可明显减慢癌前病变或早期癌的发展速度，保护癌旁肝组织尤其是线粒体、内质网等亚微结构，减少癌前病变的发生，从而明显延长患癌鼠生存期. 徐秉栋et al^［8］用小剂量AFB1喂大鼠诱发肝癌. 以芸芝多糖(PVP)为阻断剂. 结果实验Ⅰ组(AFB1+PVP同时应用)及实验Ⅱ组(AFB1+PVP先后应用)肝癌发生率(34.1%及30%)均比对照组(AFB1单独应用)低(61.3%). 肝癌前病变(γ-GT阳性灶)实验组明显低于对照组. 此外肝癌发生时间实验组亦较对照组明显推迟. 屠华成et al用党参、白术、茯苓、八月札等健脾理气中药对大鼠肝癌前病变阻断作用表明：①健脾理气组每cm²肝脏切面γ-GT酶变灶数低于诱癌对照和活血化瘀、清热解毒组(P均＜0.05)；②健脾组的酶变灶的平均直径、平均体积小于诱癌对照组(P均＜0.01). 上海医科大学肿瘤医院按改良的pitot方法建立大鼠肝癌模型，诱癌后不同时期分别检测癌前期大鼠肝细胞匀浆γ-GT酶及H-ras、N-ras基因的表达. 并观察健脾理气合剂处理大鼠后对上述两项指标的影响. 结果表明，γ-GT酶活性在诱癌过程中呈波动性上升趋势，H-ras和N-ras基因在诱癌后20wk逐渐出现程度不一的表达，经健脾理气合剂处理的大鼠该两项指标均低于诱癌的对照组. 严瑞琪et al^［9］柑皮油(从鲜柑皮提取的挥发性油能显著抑制NDEA诱发大鼠肝脏γ-GT灶发生数，灶面积亦小于对照组. 胎盘型谷胱甘肽转硫酶(GSF-P)又是一个肝癌前期病变. Okamoto et al应用鼠来检测牛磺酸天然有机硫化合物对NDEA和苯巴比妥(PB)诱导的肝癌发生的调节作用. 将5wk龄♂ F344鼠分为8组，1～5组自实验开始1wk后1次/wk腹膜注射NDEA(100mg/kg体重)持续3wk. 其中，第2组在开始4wk的饮食中添加的牛磺酸，第3，5组在实验开始4wk后添加，至实验结束(24wk). 第1，4，7，8组一直给予基本饮食(24wk)，第6组自始至终都服用牛磺酸，第8组为对照. 第1，2，3，7组的鼠在致癌物处理结束1wk后饮水中加入500ppm剂量的PB. 结果只在注射过NDEA的鼠中发现有肝肿瘤，第3组肝肿瘤的发生率和平均数均显著低于第1组. 第2、3组GST-P阳性灶数显著少于第1组(P＜0.01，P＜0.005). 第2，3组GST-P阳性灶的平均数和单位面积也显著小于第1组(P＜0.005和P＜0.001；P＜0.0001和P＜0.001). 研究中，无论是起始阶段还是起始后阶段接受牛磺酸治疗，非肿瘤肝组织鸟氨酸脱羧酶活性均减弱. 这些结果提示，牛磺酸可能是肝肿瘤发生的化学预防因子.

　　3　降低AFP低持阳者转癌率

　　甲脂蛋白低含量持续阳性(AFP低持阳)患者是一组肝癌高危险人群，1a内的肝癌发生率是自然人群肝癌发生率的315.2倍. 一般认为对AFP持续阳性患者的治疗可以降低肝癌的发生率和提高转阴率. 各地对中药治疗AFP低持阳患者作了不少有价值的探索^［10］.

　　启东肝癌研究所用云芝多糖治疗115例AFP低持阳者，并与单糖浆54名作对照，结果云芝组治后AFP转阴率为86.96%，虽比对照组转阴率77.7%为高，但无统计学意义；云芝组肝癌发生率为0.87%，明显低于对照组的11.11%(P＜0.01). 经测定淋巴细胞Ea值等结果表明，云芝多糖能增强人体的免疫功能. 韩雪华et al用复方木鸡［木鸡经鉴定为云芝Polystictus Versicolor (L) Fr］冲剂，以木鸡为主，菟丝子、广豆根、核桃树皮为辅治疗5例AFP低浓度阳性者，除1例治疗后AFP转阴，中断治疗23d后癌变外，其余患者均未现肝癌，作者认为该药对肝癌前期病变有阻断作用. 同时经药理实验证明：能提高机体的免疫功能，具有明显的抗肿瘤活性，对新生大鼠血清AFP有抑制作用. 广西扶绥县报告用六味地黄丸加VC治疗82例AFP低持阳性，经1a～3a随访，治疗组与对照组AFP转阴率分别为68.3%和41.9%(P＜0.01)；两组转癌率分别为20.7%和37.2%(P＜0.05). 上海中山医院用消积软坚片(半枝莲、白花蛇舌草、铁树叶、三棱、莪术、地鳖虫、炙鳖甲、党参、当归、白芍、白术、枳实、苡米等)治疗AFP低持阳者20例，转阴12例，下降7例. 启东肝癌研究所辨证论治中药煎剂治疗255例AFP低持阳者，肝癌2a发生率为11.7%，比未治组的135例的肝癌发生率27.4%显著降低(P＜0.01). 总之，中医药治疗AFP低持阳者，取得了一定的疗效，为药物预防肝癌开辟了一条新的途径，值得深入探索^［10］.

　　4　增强机体免疫功能

　　为探讨中华麦饭石对二甲基奶油黄诱发大鼠肝癌的预防作用. 宋卫生et al^［11］给Wistar大鼠食用二甲基奶油黄饲料26wk诱发肝癌，同时饮用10%中华麦饭石浸液防癌. 结果实验组肝癌发生率为41.9%，对照组达100.0%(P＜0.001). 在8wk(中毒性肝炎期)、18wk(肝脏硬变期)和26wk(肝癌期)，实验组白介素-2活性均显著高于对照组(P＜0.05～0.001). 辅助T细胞和抑制T细胞的比值均显著高于对照组(P＜0.001)，Cu和Cr显著低于对照组(P＜0.001). 还有一些中药能增强免疫功能而防癌，如黄芩甙、商陆多糖-1等.

　　Oka et al指出小柴胡汤(柴胡、半夏、黄芩、大枣、人参、甘草、生姜)在动物实验中显示抗肿瘤作用；在体外增强自然杀伤细胞和巨噬细胞活性. 他们把260例肝硬变患者，按年龄、性别、HBsAg和肝功能损伤程度进行配对. 平均分为两组，即小柴胡汤7.5g/d或对照组. 共治疗34mo，比较了两组HCC发病率. 实验组发现9例HCC，而对照组出现17例HCC. 以上提示，该中药对肝硬变患者有预防或推迟HCC的发生. 他们^［12］继续前瞻性观察至5a，试验组累积发病率亦低于对照组(P=0.071)，HBsAg阴性者差异显著(P=0.024).

　　此外，人们不断发现植物所含的某些吲哚类、酚类、香豆素类、黄酮类等多种无营养价值的微量成分对化学致癌过程有明显的抑制作用. 它们广泛分布于蔬菜、水果、豆谷类等各种植物中.

　　总之，中药能防止突变，抑制癌前期病变、降低AFP低持阳者转癌率和增强机体免疫功能等，而预防肝癌. 鉴于中药低毒有效而受到人们的关注，建议今后从分子水平澄清中药的防癌机制和制剂开发，为攻克癌症作出更大的贡献.

　　通讯作者　顾公望

　　5　参考文献

　　［1］　顾公望. 肝癌防治研究. 第1版. 上海：上海科学技术出版社，1991：138-139

　　［2］　余素英. 白芍等四种中药水溶性提取液对二氨基芴诱导效应的抑制作用. 癌症，1992；11：251-252

　　［3］　史桂芝，梁益新，王殿升，纪新华. 甘草、白屈菜对黄曲霉毒素B1致突变作用的阻断研究. 中华肿瘤杂志，1993；15：271

　　［4］　王修杰，袁淑兰，王朝俊，李玉琼. 丹参酮抗小鼠肝癌作用和机理的初步研究. 中华肿瘤杂志，1996；18：413-414

　　［5］　袁淑兰，黄韧敏，王修杰. 丹参酮对人肝癌细胞某些表型的逆转作用. 肿瘤，1997；17：268

　　［6］　顾公望整理. 全国癌症中医药治疗学术会议侧记. 医学研究通讯，1994；5：11-13

　　［7］　韩发彬，胡俊峰，徐厚镫，郭冬梅. 几种中草药及绿叶抗香烟焦油的致突变作用. 中华预防医学杂志，1997；31：71-73

　　［8］　徐秉栋，沈儒龙，李晶阁，王能进，陆培新，张松平. 芸芝多糖对黄曲霉毒素B1诱发大鼠肝癌的影响. 江苏医药，1989；(3)：195-197

　　［9］　严瑞琪，王辉云，李俊丽. 柑皮油对二乙基亚硝胺诱发大鼠癌前病变的抑制. 癌症，1997；16：22

　　［10］ 叶维法，钟振义主编. 肝癌治疗法. 第2版. 天津：天津科学技术出版社，1993：597-606

　　［11］ 宋卫生，毛华，徐明符. 中华麦饭石阻止二甲基奶油黄诱发大鼠肝癌研究. 肿瘤，1997；17：209-210

　　［12］Oka H, Yamamoto S, Monna T,Kobayashi K, Tango T. Prospective study of chem］oprevention of hepatocellular carcinoma with Sho-saiko-to(TJ-9). Cancer, 1995;76:743-749

收稿日期　1998-07-06