肝癌肿瘤标记物

世界华人消化杂志 2000年第4期第8卷 焦点论坛

作者：田伏洲

单位：中国人民解放军成都军区总医院全军腹部外科中心 四川省成都市 610083

关键词：肿瘤标记，生物学；基因表达调控，肿瘤；肝细胞瘤；肝肿瘤；诊断；基因表达；聚合酶链反应；白蛋白类；转化生长因子类；端粒酶

　　肿瘤标记物是指肿瘤组织和细胞由于基因或抗癌基因和其他肿瘤相关基因及其产物异常表达所产生的抗原和生物活性物质，在正常组织或良性疾病的几乎不产生或产量甚微．他反映了肿瘤的发生和发展过程及肿瘤相关基目的激活和失活程度，可在肿瘤组织、体液和泄物中检出。自从20世纪60年代甲胎蛋白作为原发性肝细胞癌(PHC)的特异性肿瘤标记物应用于临床取得了较好的效果但近年来发现一些良性肝病患者中AFP也可呈现高值、与PHC有一定重叠．而部分PHC患者AFP呈低值甚至为阴性，文献报道其阴性率可达30％以二．近年的研究表明，AFP及异质体以外的肿瘤标记物及多种标记物的联合检测，对FHC的诊断具有重要意义。人胎盘型谷胱甘肽S-转移酶(GST-π)在正常肝脏含量很少且主要分布在胆管上皮，正常肝细胞内为阴性．GST-π阳性率与临床分期无关．在癌周组织及肝癌组织内GST-π表达强度显著高于肝硬变组织．再行根治性切除术GST-π含量下降，可用作对术后肿瘤复发的监测，同时，所有的研究都表明PHC患者血清GST-π含量与AFP浓度无关，在AFP阴性的PHC患者中GST-π阳性率可达70％～90％，对AFP阴性的诊断具有一定价值。GST-π与slg-A，γ-GT，AFP等其他肿瘤标记物联合检测可进一步提高检出率。A-L-岩藻糖苷酶(AFU)是一种溶酶体酸性水解酶。在PHC患者其血清活性较肝硬变、慢性肝炎等良性肝病及正常对照均有明显升高，诊断PHC的敏感性75％～90％，且与肿瘤大小无关，对直径＜2cm的PHC的敏感性高于AFP；特异性79％～90％，联合检测AFP，SA等其他肿瘤标记物，特异性可提高至98％。去γ羧基凝血酶原(DCP)是正常凝血酶原在形成过程中在肝脏的羧化过程障碍所形成的异常产物，其检测PHC的敏感性62％～85％，与AFP大致相当，对直径＜3cm的PHC的检出率可达44％～48％，与AFP联合检测敏感性可达67％～84％，特异性可达90％．较良性肝病有显著差异．血清DCP水平与AFP水产无明显相关性，也不受肝脏伴阻随疾病的影响，是一种较好的PHC标记物。Γ-谷氨酰转肽酶同工酶Ⅱ(γ-GT-Ⅱ)是一种膜结合型糖蛋白，对肝癌诊断阳性率为27％～75％，且与AFP无关，有个别报告阳性率达90％，而良性肝病及肝外肿瘤的假阳性率在5%以下，端粒酶是一种特殊的逆转录酶．它的激活可以使端粒进行复制并加到染色体末端，从而使细胞逃避M2期，获得无限增殖能力，成为永生化细胞，这是细胞恶变的关键步骤．应用高敏感性的PCR技术可以检测穿刺活检的少量组织甚至脱落的个别细胞的端粒酶活性，能够有效地诊断小肝癌，其阳性率超过了AFP和DCP、并且可以对PHC术后的早期复发进行监测。清蛋白是仅由肝细胞合成的广泛存在的蛋白质，可将其看作肝脏特异性的细胞标志物，应用RT-PCR和原位杂交方法检测外周血液循环中清蛋白mRNA的表达．可以检出脱落与血液中的个别的肿瘤细胞，从而达到对PHC的诊断目的．但对于其检测PHC的有效性各家报道不一，仍需继续研究。转化生长因子(TGF-β1)是一类生长抑制顺子，具有强大而可逆的生长抑制活性以及免疫抑制作用，与PHC时发生的细胞免疫抑制有密切关系，文献报道血TGF-β1诊断PHC的敏感性为74．4％．特异性77．9％，结告其他肿瘤标记物联合检测阳性率可达95．5％，对AFP阴性的PHC及小肝癌的诊断阳性率也可达85．7％，尿中TGF-β1水平与PHC的发生显著相关，与AFP显著负相关，对AFP阳性或低浓度的PHC的诊断有较高的价值。尿TGF-β1水平升高的患者平均生存期短于尿TGF-β1水平正常老，经有效抗癌治疗后尿TGF-β1水平可有显著下降．因此尿TGF-β1水平可作为预后不良的标志，也可作为随访治疗效果的指标。总的来说，目前对于PHC的诊断仍以AFP为主，但其敏感性难以满足临床需要，对于AFP低浓度或阴性的患者容易造成漏诊，应用多种肝癌标志物的联合检测可以有效提高诊断的敏感性及特异性，提高PHC的检出率，GST-π，slgA．AFU与DCP等肿瘤标记物的联合检测可以显著提高PHC的确诊率，必要时可采用多指标序贯性鉴别诊断．联合检测项目越多，其诊断特异性越强但其敏感性并非越高，所以临床工作中应根据实际需要选取合适的指标进行联检，如AFP，AFU与γ-GT-Ⅱ联检，AFP，AFU与DCP联检等，以避免出现假阳性，也避免给患者带来不必要的负担。