肝癌外科的研究与进展

　　齐鲁肿瘤杂志1999年第6卷第2期

　　周信达

　　关键词：肝癌　外科治疗

　　近半个世纪，肝癌外科的研究大致经历了几个阶段：50年代对肝脏解剖有较多认识，开展了大肝癌规则性切除；60年代肝移植问世；70年代甲胎蛋白（AFP）检测用于普查，开辟了小肝癌早诊早治；80年代局部治疗和综合治疗进展，使部分不能切除肝癌经综合治疗缩小后获二期切除；90年代随着分子生物学的发展，开展了肝癌切除术后复发转移防治的研究，并成为当前肝癌研究的热点。我国在某些方面的研究已达到国际先进或领先水平。

　　近年肝癌外科的进展大致包括：早切、二期切、复发癌再切、难切部位肝癌一期切除、切除术以外的外科治疗和肝移植等。

　　1早切、二期切、复发癌再切

　　在高危人群和体检人群中开展AFP和B超检测使小肝癌的检出率有显著增加。据上海医科大学中山医院肝癌研究所40年（1958年1月～1997年12月）经病理证实的3227例资料，小肝癌（≤5cm）比例1958～1967年占1.7％（2／118）、1968～1977年占8.1％（29／356）、1978～1987年占21.4％（153／715）、1988～1997年占36.3％（740／2038）。全组手术切除（2276例）后5年、10年生存率分别为44.3％、33.2％；其中小肝癌（861例）分别为65.5％、47.6％，大肝癌（＞5cm，1415例）则分别为30.5％、24.2％。生存5年以上328例，其中小肝癌占57.0％（187例）。因此，小肝癌早期切除对提高疗效仍起重要作用。不能切除肝癌缩小后二期切除（93例）5年生存率为64.5％。肝癌复发再切除（202例）后5年生存率为35.4％。孤立性肺转移癌手术切除（8例）后平均生存10年5个月（8个月～19年6个月），如从第一次肝癌切除后算起则平均生存13年2个月（1年4个月～23年2个月）。因此，对不能切除大肝癌通过综合治疗缩小后二期切除以及对复发或转移癌再切除，对进一步提高肝癌疗效有重要意义^［1，2］。

　　2 难切除部位肝癌一期切除

　　近年肝癌手术切除率显著提高，手术死亡率显著下降。据我所资料，1958～1967年手术切除率为20.3％（24／118）、1968～1977年为27.5％（98／356）、1978～1987年为39.9％（285／715）、1988～1997年为71.5％（1457／2038）。而手术死亡率则明显下降，1958～1967年为16.7％（4／24）、1968～1977年为16.3％（16／98）、1978～1987年为3.2％（9／285）、1988～1997年为1.2％（17／1457）^［1，2］。肝癌手术切除指征较前有所扩大^［3，5］。对中央型肝癌，特别是Ⅷ段和Ⅰ段肝癌切除技术不断提高；对合并门静脉、肝静脉、下腔静脉较局限的癌栓采用积极的外科治疗；对肝癌合并门静脉高压、食道静脉曲张的治疗亦更趋积极；对肝癌伴有肺转移者，如肝癌巨大有破裂危险者，也可考虑切除肝癌后再行介入治疗；对肝癌合并严重梗阻性黄疸者，如黄疸系胆总管癌栓或肿瘤压迫所致，也可考虑手术去除胆管内癌栓或置内支架以缓解黄疸延长生命。一般而言，目前多数学者不主张对大肝癌作姑息性切除。

　　3切除术以外的外科治疗

　　切除术以外的外科治疗地位逐步提高。这些治疗包括肝动脉结扎、插管、冷冻、微波、术中瘤内无水酒精注射等。我所235例肝癌冷冻治疗的5年生存率为39.8％，其中80例小肝癌为55.4％；进一步分析5年生存率提示，78例单纯冷冻治疗为26.9％，58例冷冻加肝动脉结扎插管者为39.6％，27例切除加冷冻治疗残留癌灶者为46.0％，72例冷冻后切除者达60.4％。肝动脉插管＋结扎为主综合治疗（124例）似优于姑息性手术切除（176例），5年生存率分别为18.1％和12.5％^［6～8］。

　　4肝移植

　　肝移植近年发展较快。迄今，全球肝移植数已超过6万例，最长生存29年。我国自1971年起开展临床肝移植，迄今总数已超过100例，最长生存4年^［9］。过去认为肝癌是肝移植的较好指征。近年随病例数增加和术后随访期延长，发现疗效并不理想。其根本原因是术后复发率高（60％在术后6个月内复发）。一旦肿瘤复发，多数在短期内死亡。近年国外报道，对小肝癌而言，肝移植的疗效优于切除。因肝移植不仅切除了肝癌，而且切除了肝癌多中心发生的土壤———肝硬化。发展中国家肝癌高发区，因供肝来源、合并HBV、HCV感染和经费等问题，目前仍难推广。

　　5复发转移的研究

　　肝癌手术切除后复发转移是影响疗效的主要因素之一，也是当前肝癌研究的热点。我所过去资料肝癌切除术后5年复发率为61.5％，小肝癌为43.5％。比较术后5年内复发与未复发组临床资料表明，普查发现、γ－谷氨酰转肽酶（γ－GPT）值较低、TNM分期早期、瘤体≤5cm、门静脉无癌栓、术后辅以免疫治疗等6项指标是复发率低的主要因素^{［10～12］}。亚临床复发的发现途径及治疗原则与亚临床肝癌基本相似。术后定时、长期随访极为重要，再手术是主要治疗方法。

　　肝癌复发转移研究近年进展主要有以下几方面^{［13～16］}。

　　（1）建立转移动物模型和细胞株。研究肝癌复发转移，首先要有动物人肝癌转移模型和细胞株。我所经过多年努力，在国内外首先建立了裸鼠人肝癌转移模型，已传70余代，仍保持遗传特性。同时也首先建立了人肝癌高转移潜能细胞株，已传70余代，为研究肝癌转移提供了宝贵模型。

　　（2）复发转移预测指标研究。如能找到一个敏感的标志物，在肿瘤转移之前预测肝癌转移的发生，在临床微转移灶形成之前，就能作出早期诊断，在临床实践中有重大意义。近年我所从病理水平、细胞水平和分子水平，在血清和切除标本中研究、寻找标志物。初步发现，有些癌基因、生长因子和其他因子与肝癌侵袭性呈正相关，p16（CDKN2）突变、p53、p21、H-ras、c-erbB-2、mdm2、转化生长因子（TGF）α、表皮生长因子（EGF）受体、血管内皮生长因子（VEGF）及其受体（KDR）mRNA、纤溶酶原激活物抑制剂（PAI-1）、血栓调节蛋白（Thrombomodulin）等；有些则呈负相关，nm23-H1基因、Kai-1基因、TIMP-2等。有些细胞外基质与肝癌侵袭性呈正相关，基质金属蛋白酶（MMP-2）、细胞间粘附分子-1（ICAM-1）；而有些则呈负相关，上皮钙粘蛋白（E-cadherin），整合素α-5（Integrinα-5）。上述结果为临床研究肝癌侵袭转移的预测指标提供了实验依据。

　　（3）干预治疗。我所在裸鼠人肝癌转移模型上进行实验性干预治疗。初步研究表明，反义H-ras能诱导更多T淋巴细胞去攻击肝癌细胞的双功能抗体（抗CD3／抗HBX）、基质金属蛋白酶抑制剂BB94、肿瘤血管生成因子抑制剂TNP-470、苏拉明（Suramin）、钙通道阻断剂（CAI）以及VEGF反义寡核苷酸等，在转移模型的实验性治疗中均可抑制肿瘤生成和减少肺转移灶的形成。上述结果为临床干预治疗提供线索。

　　展　望

　　肝癌复发转移是一个十分复杂的问题，但又是必须攻克的难题。展望未来，肝癌复发转移的研究将建立在生物学的基础上，肝癌根治性切除后生物治疗可能占重要地位，尤其是在提高机体免疫功能方面。单一措施恐难达防治目的，综合序贯治疗可能是一方向。尽管在实验研究中发现了不少有发展前景的预测和治疗措施，但成为临床有用的常规治疗措施还需做大量探索。

　　作者单位：上海市（200032）　上海医科大学中山医院肝癌研究所

　　参考文献略