肝癌术后复发的诊断与对策

　　中华肝胆外科杂志2000年第6卷第3期

周信达

　　关键词：肝癌　复发　诊断　　肝癌的复发转移目前已成为影响肝癌病人疗效和获得长期生存的关键之一，也是当前肝癌研究的热点。如何在肿瘤转移之前预测肝癌转移的发生和在临床微转移灶刚萌芽时，就能作出早期诊断；同时寻找更有效的预防转移发生以及治疗微小转移灶的方法，是目前临床亟待解决的课题。近年，国内外对此作了较多研究，简述如下。

　　一、复发率与影响因素

　　我所过去资料表明，肝癌切除后5年复发率为61.5%，小肝癌为43.5%^〔1〕。近年我们分析308例术前AFP阳性，肝癌切除术后AFP均降至正常病例(属根治性切除较为可靠)，1，3，5，10年复发率分别为9.2%，38.8%，54.1%，85.0%。比较术后5年内复发与未复发组资料表明：普查发现、γ-谷氨酰转肽酶(γ-GPT)值较低、TNM分期早期、瘤体≤5 cm、门静脉无癌栓、术后辅以免疫治疗等6项指标是复发率低的主要因素^〔2〕。

　　二、亚临床复发转移的诊治

　　肝癌切除术后亚临床复发转移的发现途径及治疗原则与亚临床肝癌基本相似。术后定期、长期随访极为重要。通常术后2年内每隔2～3个月复查一次，以后每隔3～6个月复查一次，复查主要包括AFP，B超，X线胸片，必要时做CT，MRI等。再手术是主要治疗方法^〔3〕。我所肝癌复发再切除(202例)后5年生存率为35.4%，如从第一次术后算起5年生存率为56.0%。孤立性肺转移癌手术切除(8例)后平均生存10年5个月(8个月至19年6个月)，如从第一次肝癌切除后算起则平均生存13年2个月(1年4个月至23年9个月)。其中有3例肺转移者至今仍存活分别为23年9个月、23年5个月、23年4个月^〔4〕。因此，复发转移癌再切除对进一步提高肝癌疗效起重要作用。

　　三、转移动物模型和细胞株

　　研究肝癌复发转移，首先要有动物人肝癌转移模型和细胞株。我所经过多年努力，在国内外首先建立了裸鼠人肝癌转移模型已传70余代，仍保持转移特性^〔5〕。同时也首先建立了人肝癌高转移潜能细胞株，已传70余代，为研究肝癌转移提供了宝贵模型。

　　四、预测指标^〔6～8〕

　　如能找到一个较敏感的标志物，在肿瘤复发转移之前就能预测转移复发的发生，在临床实践中有重大意义。近年来，我所从病理水平、细胞水平和分子水平，在血清中和切除标本中研究、寻找标志物。初步发现，有些癌基因、生长因子和其他因子与肝癌侵袭性呈正相关：p16(CDKN2)突变，p53，p21，H-ras，c-erbB-2，mdm2，转化生长因子(TGF)α、表皮生长因子(EGF)受体、血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(KDR)mRNA、纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)、血栓调节蛋白(thrombomodulin)等；有些则呈负相关：nm23-HI基因、Kai-1基因、TIMP-2等。有些细胞外基质与肝癌侵袭性呈正相关：基质金属蛋白酶(MMP-2)、细胞间粘附分子-1(ICAM-1)；而有些则呈负相关：如上皮钙粘蛋白(E-cadherin)、整合素α5(integrinα5)。我所在国际上首次以裸鼠人肝癌转移模型为材料，观察血清细胞间粘附分子-1与肝癌的生长、转移到晚期整个发展进程的动态变化，发现细胞间粘附分子-1在肝癌转移发生前一直维持在较低的水平，转移发生后突然升高两倍多，并在以后维持在较高水平，从而提示细胞间粘附分子-1是可较敏感地反映肝癌早期转移发生的标记物。上述结果为临床研究肝癌侵袭转移的预测指标提供了实验依据。

　　五、干预治疗^〔8〕

　　癌细胞要完成转移，要经过多个关口，首先要失去粘附才能侵袭邻近组织，然后要通过细胞外基质，进入血流后又要能耐受机体免疫细胞的杀伤才能达靶器官。针对不同环节进行阻断，都有可能预防播散。

　　我所用裸鼠人肝癌转移模型，针对上述环节进行了一些探索。初步研究表明，反义H-ras、能诱导更多T淋巴细胞攻击肝癌细胞的双功能抗体(抗CD3/抗HBX)、基质金属蛋白酶抑制剂BB94、肿瘤血管生成抑制剂TNP-470、舒拉明(suramin)、钙通道阻断剂(CAI)以及VEGF反义寡核苷酸等，在转移模型的实验性治疗中均观察到抑制肿瘤生成和减少肺转移灶的形成。上述结果将为临床干预治疗提供线索。

　　六、预防复发的临床对策^〔9～12〕

　　可从术前、术中、术后3个阶段进行。术前：经皮穿刺肝动脉栓塞(TAE)或栓塞化疗(TACE)对可切除肝癌一般不主张应用，但对不能切除肝癌则TACE是使肿瘤缩小的有效方法。术中：除掌握肿瘤外科一般原则外，术中B超检测可明显减少残留癌、减少术后复发。先冷冻后切除或先微波热凝固化再切除，以望减少术中播散和杀灭切缘残癌，从而降低术后复发率。也有肿瘤切除后术中置肝动脉插管或肝动脉门静脉双插管备术后预防性区域化疗或栓塞化疗。术后：探索术后TACE、生物治疗以减少术后复发率。我所资料和文献报道，术后辅以免疫治疗有助于降低术后复发率。虽然近年来进行了多种临床探索，也报道了一定疗效，但有说服力的、严格的临床随机对照罕见报道。

　　七、展望

　　展望未来，肝癌复发转移的预测指标与干预治疗内容很多、涉及面广，我们难以在所有环节齐头并进，对肝癌而言，控制肿瘤血管包括抑制肿瘤血管生成和阻断已生成的肿瘤血管是重要方向。从分子角度研究的反义治疗、基因治疗、粘附、细胞外基质可能是重要方面。肝癌复发转移的研究将建立在生物学，尤其是分子生物学的基础上，肝癌根治性切除后生物治疗可能占重要地位，尤其是提高机体免疫功能方面。单一治疗难达防治目的，综合序贯治疗可能是一个方向。临床探索要得出结论，需严格随机分组对照。

　　作者单位：周信达（200032　上海医科大学中山医院肝癌研究所）

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