胃癌术前介入治疗后血管变化与癌组织坏死的关系

世界华人消化杂志 1998年第8期第0卷 Original Articles

作者：刘福坤　陈忠豪　李国立　祁晓平　许　哲　黎介寿

单位：南京军区南京总医院全军普通外科研究所　江苏省南京市　210002

关键词：胃肿瘤/治疗；胃肿瘤/病理学；坏死；肿瘤，血管组织/病理学

Relationship of vascular changes and tumor necrosis in gastric cancer after preoperative intra-arterial chemotherapy

LIU Fu-Kun, CHEN Zhong-Hao, LI Guo-Li, QI Xiao-Ping, XU Zhe and LI Jie-Shou

　　Department of Surgery, Chinese PLA General Hospital of Nanjing Nanjing Command Area, 210002, Jiangsu Province, China

　　Subject headings　stomach neoplasms/therapy; stomach neoplasms/pathology; necrosis; neoplasms, vascular tissue/pathology

　　Abstract

　　AIM　To study the relationship between vascular changes and cancer tissue necrosis in 40 patients with gastric cancer treated with preoperative transcatheter arterial chemotherapy (TAC).

　　METHODS　Eighty gastric cancer patients treated with (n=40) or without (n=40) TAC were enrolled. Radical surgery was undertaken in all of the patients. In TAC group selective arterial infusion of anti-cancer drugs (5-fluorouracil 500 mg/ m²-750 mg/ m², mitomycin (10 mg/ m² and epirubicin 40 mg/ m²) were given preoperatively. Pathologic examinations were undertaken after surgery to study the relationship between vascular changes and cancer tissue necrosis.

　　RESULTS　The rate of tumor necrosis was significantly increased in TAC group as compared with control (87.5% vs 42.5%). The multiple necrotic foci and infarction around the vessel were found in the center of the tumor tissue in TAC group (33/ 40). However, the tumor natural necrosis in patients without TAC group could only be found in the peripheral zone of the tumor which was far from the feeding vessel (17/ 40). There were severe inflammation and edema in the vessels and stroma after TAC. The thickened vascular epithelial membrane and thromboarteriolitis resulted in obliteration of the vessels and reduction of the blood supplying in the tumor.

　　CONCLUSION　The therapeutic effect of TAC may relate partly to the severe ischemic and necrosis of the lesion caused by the pathological changes of the supplying vessels in the tumor after TAC.

　　中国图书资料分类号　R 735.205.8

　　摘　要

　　目的　探讨胃癌术前选择性动脉插管化疗的作用机制.

　　方法　观察40例胃癌患者术前经腹腔动脉或胃左动脉插管化疗后癌组织的血管形态和组织病理学变化，并与40例未化疗者进行对比. 化疗方案为5-FU 500 mg/ m²～750 mg/ m²，epirubicin 40 mg/ m²和MMC 10 mg/ m².

　　结果　治疗组87.5%(35/ 40)出现不同程度的坏死，以中-重度为主，(60%)，对照组42.5%(17/ 40)表现出轻度坏死. 治疗组变性坏死82.5%(33/ 40)发生在血管周围，对照组肿瘤坏死发生在远离血管的肿瘤浅表层；介入治疗引起的坏死与肿瘤自然坏死的区别是，坏死多沿血管轴发生，在肿瘤实质部分出现大片多灶性凝固性坏死，有的呈梗死表现. 术前介入治疗对血管的影响主要表现在血管壁的炎性水肿(95%)，血管内膜增厚(90%)，血栓形成(77.5%).

　　结论　介入治疗可以通过高浓度的化疗药物产生小血管和间质炎症，使管腔狭窄或形成血栓，影响肿瘤血供，产生病理性坏死，达到一定的治疗作用.

　　0　引言

　　1991-10以来我们对250例胃癌患者进行术前介入治疗，为观察其治疗作用机制，我们对其中80例患者治疗后的血管形态和组织病理变化进行了对比观察，现报告如下.

　　1　对象和方法

　　1.1　对象　随机选择我院1994/ 1995住院治疗的胃癌患者80例，40例为术前介入组(治疗组)，取40例术前未行介入治疗者作为对照组. 治疗组平均年龄56岁±11岁，男35例，女5例. 胃窦部癌13例，胃贲门部癌18例，胃体小弯部癌9例. 病理分型为管状腺癌11例，低分化腺癌19例，粘液腺癌10例；对照组平均年龄59岁±9岁，男38例，女2例. 胃窦部癌15例，胃贲门部癌21例，胃体小弯部癌4例. 其中管状腺癌7例，低分化腺癌25例，粘液腺癌6例，高分化腺癌2例. 两组病例的条件相似.

　　1.2 方法　治疗组采用Seldinger法经一侧股动脉插管，导管插入腹腔动脉起始部注入造影剂后，根据肿瘤染色判断主要血供来源，进一步选择插管部位，注入化疗药物. 如果肿瘤染色血管不明显，根据肿瘤所在不同部位，超选择插管，肿瘤位于贲门部和胃体部选择腹腔动脉或胃左动脉插管，肿瘤位于胃窦部者，导管插入肝总动脉或胃十二指肠动脉. 化疗方案：FAM方案，5-FU 500 mg/ m²～750 mg/ m²，丝裂霉素C(MMC) 10 mg/ m²，表阿霉素40 mg/ m². 用自动注药泵依次注入药物. 药物注入完毕，拔出导管后局部压迫15min，加压包扎回病房平卧24 h. 为了加快药物排泄，减少毒性反应，常规给予静脉补液和利尿. 治疗组在化疗结束后7 d～10 d行手术治疗. 对照组患者入院后检查和术前准备同治疗组，术前均不进行介入治疗. 两组切除标本常规处理后，病理组织切片均由同一病理专科医师进行观察和分级.

　　观察指标　通过肿瘤中心常规切片，HE染色，观察肿瘤坏死程度和血管及周围组织的炎症反应情况. 组织病理变化按其程度分为阴性：组织切片中无变性，坏死；+轻度变化；++中至重度变化.

　　2　结果

　　治疗组中上腹部不适和疼痛23/ 31例减轻或消失，6/ 7例呕血或黑便停止，6/ 9例进食梗噎感减轻. 治疗组37/ 40例出现不同程度的恶心，呕吐和食欲减退，持续时间2 d～4 d，经对症治疗后均恢复. 32/ 40例外周血白细胞较治疗前降低，只有3例白细胞降至3×10⁹/ L，用升白能治疗后恢复. 对照组没有出现这些现象. 治疗组在治疗的同时安排术前的各种检查，除3例因白细胞暂时降低而延至2 wk手术外，其余都在治疗后7 d～10 d手术. 术前待床时间治疗组为8.7 d，对照组为6.9 d. 手术时治疗组胃周水肿已基本消失，不增加手术难度. 两组均无手术死亡率和严重并发症.

　　两组切除后的标本常规行病理组织学检查，经观察发现治疗后肿瘤坏死率明显增加，治疗组35/ 40例出现不同程度的坏死改变，其中中至重度者占60%. 与此相比，对照组17/ 40例出现坏死，但均为轻度. 治疗组发生癌组织变性坏死的部位主要在血管周围，40例中33例与血管有明显关系，对照组均无关，坏死发生在远离血管的肿瘤表面. 术前介入治疗对血管的影响表现为血管壁的炎症水肿，治疗组中95%的患者血管和间质均发生不同程度的炎症水肿，其中以中重度为主(65%). 对照组中只有12例(30%)有轻度炎症表现. 治疗组36/ 40例血管内膜增厚，其中重度者占90%，对照组仅35%的患者有轻度改变. 在治疗组40例切片中见血栓形成者占31例，而对照组中只有3例有此现象. 治疗组中7例出现小动脉痉挛，管腔狭窄. 介入治疗后的癌组织病理切片呈现血管肿胀阻塞，沿血管纵轴出现大片，多灶性凝固性坏死(图1～4，表1，2).

表1　胃癌术前介入治疗对肿瘤和血管的影响

　　^aP＜0.05，vs 对照组.

表2　胃癌组织介入治疗后坏死与自然坏死的区别

图1　小动脉内皮高度肿胀，管壁变性，腔闭塞(↑)，周围癌细胞变性 hE染色 ×400

　　图2　小动脉内血栓形成(↑) HE染色 ×400

　　图3　静脉癌栓变性坏死 HE染色 ×400

　　图4　癌细胞胞质凝固坏死 HE染色 ×400

　　3　讨论　　新辅助化疗是20世纪80年代开展起来的治疗肿瘤一种新的策略，能够最大限度使肿瘤缩小，临床期别降级，有利于手术切除和防止转移^［1-4］. 术前静脉化疗和选择性经动脉插管化疗的作用机制和效果可能不完全一样. 现在对有靶血管供应的实体瘤主张经动脉插管灌注化疗，胃癌术前介入化疗的有效率为60%～80%^［5］. 本治疗组在化疗后2/ 3的患者临床症状得到缓解，主要表现为上腹部不适和疼痛症状减轻或消失，出血可以停止. 术前介入化疗可以作为一种比较好的止血措施，本组7例伴出血的病例6例停止出血. 对有些胃癌伴大出血的患者在介入化疗的同时，可以应用栓塞治疗. 由于胃的血管侧枝多，血供比较丰富，没有发生胃壁缺血坏死或穿孔. 胃癌介入治疗后引起的恶心，呕吐等并发症，经对症处理，一般3 d左右多能缓解，不影响手术的正常进行.

　　过去认为介入治疗的好处是一次性肿瘤局部注入化疗药物，可以使肿瘤在局部有较高的药物浓度，达到抑制或杀伤肿瘤细胞的目的. 为了了解介入治疗对肿瘤的局部作用，我们通过对比研究发现介入治疗后的肿瘤病理性坏死率明显增加(87.5%对42.5%)，其中中至重度坏死率高达60%，而对照组虽然也有一定比例的自然坏死率(42.5%)，但程度都较轻. 经观察发现介入治疗造成的病理性坏死与化疗产生的小血管炎症有关. 介入治疗后95%的病例小血管产生炎症和水肿，动脉壁或内膜增厚(90%)，使管腔变窄或阻塞；还有的小动脉出现痉挛(7例)，这些变化都可影响肿瘤的血供，使癌瘤产生缺血性坏死. 同时发现在坏死灶的血管出现血栓者高达77.5%，而对照组则很少发生，肿瘤血管形成血栓也会进一步影响肿瘤血循环，使肿瘤坏死. 虽然肿瘤也可以发生自然坏死，但这些变化均发生于远离血管的表浅粘膜处，与血管无关系. 介入治疗后发生的坏死沿纤维血管轴发生，往往是多灶性发生，有的呈片状梗死样改变或为凝固性坏死. 在坏死病灶旁边常可发现肿胀，变性或阻塞的血管，以小动脉多见. 由此可见，胃癌的介入治疗一部分是通过高浓度化疗药物作用于小血管，使之产生动脉炎，从而影响肿瘤的血供，引起肿瘤缺血，发生病理性坏死而产生治疗作用的. 另一部分仍是通过化疗药物的细胞毒产生疗效的，值得进一步研究.

　　刘福坤，男，1949-07-01生，江苏省靖江市人，汉族. 1986年上海第二医科大学获医学硕士学位，主任医师，外科学教授，博士生导师.

　　通讯作者　刘福坤，210002，南京军区南京总医院全军普通外科研究所，江苏省南京市中山东路305号.

　　Correspondence to:LIU Fu-Kun, Department of Surgery, Chinese PLA General Hospital of Nanjing Command Area, 305 Zhongshan Donglu, Nanjing 210002, Jiangsu Province, China

　　Tel. +86·25·3387871-58062

　　收稿日期　1998-03-08

　　4　参考文献

　　1　杨秀超，崔振玉，李正华. 经动脉导管灌注抗癌药提高胃癌手术疗效. 中华外科杂志，1994；32(7)：403-405

　　2　韩锐主编. 肿瘤化学预防及药物治疗. 第1版. 北京：北京医科大学中国协和医科大学出版社，1991：762

　　3　陈宏伟，黄裕新. 胃癌化学治疗的进展. 新消化病学杂志，1996；4(2)：102-103

　　4　吴云林. 胃癌化疗及免疫治疗. 新消化病学杂志，1996；4(2)：109

　　5　王舒宝，陈峻青，单吉贤. 胃癌术前动脉导管化疗的临床与病理分析. 实用外科杂志，1992；12(5)：237-238