新生血管化与大肠癌

中国肛肠病杂志 2002年第2期第22卷

临沂医学专科学校病理教研室（山东临泊276002）　范伟

关键词：肛肠病；大肠肿瘤；新生血管；血管内皮生长因子；预后

　　摘要：新生血管化是机体生理和病理过程的重要方面，尤其在新生肉芽组织和肿瘤组织中，常邮大量新生血管化。1971年Folkman证实，如果没有血管新生，实体瘤生长直径不能超过2～3mm，否则肿瘤中心部就会因缺血发生萎缩、坏死。随后的研究发现，肿瘤的生长、转移依赖于肿瘤血管生成，抑制其血管生成则能显著抑制肿瘤生长。本文对大肠癌组织中新生血管化与其生长、转移、复发等生物学特征间的关系做一综述，旨在探讨大肠癌发展的机制和治疗原则。

　　1、肿瘤新生血管化的调控

　　新生血管化作为机体正常的生理功能是在机体控制之下的，生长和抑制双向调节使血管细胞的增殖与凋亡处于动态平衡状态。而机体对肿瘤的制约能力则很差，肿瘤血管化生长与抑制失衡，导致肿瘤血管大量形成和肿瘤组织相对无限制生长，并向周围组织和器官浸润、转移。新生血管化是血管内皮细胞在细胞外生长信号的刺激下，通过细胞表面受体及不同的细胞内信号传导通路调控基因表达实现的，其间与新生血管相关的因子有很多，目前已经鉴定和克隆出的就有30余种。

　　1.1主要促进血管生成的因子

　　1.1.1生长因子：是新生血管化最重要的因子，属于多肽，常见的有血管生长因子（VEGF）、成纤维因子（FGF）、上皮生长因子（EGF）、转化生长因子（TGF）等。在这些因子的刺激下，静止的内皮细胞降解细胞外基质，迁移进入间质，增殖形成血管状结构，其中VEGF和FGF最重要。VEGF是上调血管生成的重要因子，也是不可缺少的诱导因子，能特异性地直接作用于血管内皮细胞，诱导其增殖、迁徒，诱导血管腔形成，增加血管通透性，刺激血管内皮细胞产生蛋白酶和其它小分子物质，因此Sauter等认为VEGF可作为肿瘤代谢和转移的标记。FGF是重要的有丝分开促进因子，在促进内皮细胞生长增殖的同时，对平滑肌细胞、间质细胞、内分泌细胞、神经细胞等多种细胞有促进生长作用。

　　1.1.2其它促生长因子：透明质酸（HA）由内皮细胞产生，能降解局部基底膜，利于内皮细胞芽的发生。纤粘膜白(fibronectin)能促进内皮细胞迁徙、增殖和血管腔形成，可作为血管生长的早期标记。基因表达是新生血管化更高层次的调控，研究表明，在生长因子作用下ets-mRNA增加，其对血管新生及调节蛋白酶和细胞迁徙等有重要作用。

　　1.2主要抑制血管生成的因子 肾上腺髓质素与其受体结合后促进细胞内cAMP的形成，激活PKA，磷酸化Raf-1的调节结构哉，使蛋白质酶活性下降，从而抑制丝裂霉素活化蛋白激酶（MAPK）信号转化通路，抑制血管内皮细胞的增殖。血管抑制素、内皮抑素、血小板因子Ⅳ都可以抑制血管内皮细胞增殖和游走，抑制血管新生。另外有些酶类、激素和药物等，通过作用于血管形成的不同环节抑制血管新生。

　　2、肿瘤新生血管化的特点

　　肿瘤组织血管分布不均，不同区域差别较大，形态不规则，呈异质性。新生血管数量多，壁薄，常呈窦状，基底膜不完整，通透性大。研究发现，一般在肿瘤细胞增殖活跃的区域血管最丰富，这为肿瘤的侵袭和转移提供了条件。

　　3、大肠癌组织新生血管化与临床的关系

　　国内外学者通过对乳腺癌、胃癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌等组织中微血管密度（MVD）的研究，认为肿瘤组织中MVD可作为监测肿瘤预后的MVD增加，提示MVD与大肠癌恶性程度有关，与大肠癌肝转移和复发呈正相关，是一个独立的预后因素。由于大愮癌分沁大量VEGF，使癌组织中形成有丰富的新生血管，这些壁薄、缺乏基底膜的血管更利于大肠癌细胞的侵袭和转移，使MVD被认为是结肠癌转移潜能的标志。

　　王亚旭等研究发现，大肠癌组织和转移癌的MVD明显高于正常粘膜，有转移组MVD明显高于无转移组，且被累及的淋巴结和肝转移癌外周组织MVD高于中央区域。徐为等对78例大肠癌进行免疫组织化学研究的资料显示，有淋巴结和肝转移组MVD明显高于无淋巴结和肝转移组，并且MVD与癌浸润的深度显著相关，而与病人年龄、性别、肿瘤发生部位及组织分型无关。也有相反的结果，发现癌组织MVD高组生长期长，指出MVD增高提示预后良好。还有人研究了大肠癌原发灶与转移灶中MVD，显示转移灶MVD比原发灶高，并且转移灶MVD高组的生存期长，而原发灶MVD与预后无关，提出晚期肿瘤MVD不能作为一个独立预后因素。可见，MVD与大肠癌的关系在不同的研究中也有所差异，还须进一步研究，但无疑MVD是大肠癌重要的生物学特征之一，其与大肠癌的生长、浸润、转移存在着必然的联系。

　　4、检测大肠癌MVD的意义

　　研究大肠癌组织新生血管化的机制、特征、密度等，除了提示它们与大肠癌生长、转移及预后的关系，成为监测其预后的重要生物学指标外，更重要的是寻找治疗大肠癌的更有效和少痛苦的方法。比如针对VEGF这种特异性作用于血管内皮细胞的促生长因子，现代肿瘤治疗学正探讨以VEGF及其受体为靶点的肿瘤治疗策略，通过抑制VEGF及其受体的表达、封闭VEGF及其受体、切断VEGF信号传导通路等，达到抑制肿瘤血管形成来治疗肿瘤，并显示了很好的前景。现代研究表明，利用各种生长因子抑制剂来抑制促生长因子的作用必将成为今后治疗肿瘤的重要方面。