经留置导管支气管动脉内灌注治疗非小细胞肺癌(附68例报告)

　　中国肿瘤临床1999年第26卷第11期

申宝忠　张国福　杨光　刘瑞宝　尚鸣异　孙继泽　李微青　李慧　鹿彤　于树江

　　摘　要目的:评价经留置导管支气管动脉内交替灌注化疗药物及细胞因子治疗中晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效。方法:68例经病理学证实的NSCLC患者随机分为A、B两组，分别进行经留置导管支气管动脉内交替灌注化疗药物及细胞因子和单纯支气管动脉灌注化疗3～4次。结果:A、B两组的近期有效率分别为91.18％和44.12％，两者具有显著性差异，无严重并发症。结论:留置导管及细胞因子与BAI的有机配合，为中晚期NSCLC的治疗提供了一条新的有效方法。

　　关键词：留置导管 支气管动脉灌注 细胞因子 非小细胞肺癌

　　对于不采用手术切除的中晚期NSCLC单纯放、化疗及免疫治疗的效果较差，其综合治疗仍是目前需探讨的课题。本组研究通过留置导管支气管动脉内交替灌注化疗药物及细胞因子：干扰素(IFN)和白细胞介素－2(IL－2)，使介入治疗与免疫治疗有机结合，并将单纯支气管动脉灌注(BAI)作为对照组，对中晚期NSCLC的疗效进行了探讨。

　　1　材料与方法

　　1.1　临床资料

　　将我科1995年3月～1997年9月就诊的均经组织病理学或细胞学证实的中晚期NSCLC患者68例，随机分为A、B两组，每组34例，年龄为37～71岁，平均52岁，KPS评分≥70分，按1986年国际UICC的TNM标准分期，各项常规检查基本正常，既往未经任何抗肿瘤治疗，两组在年龄、病理类型及临床分期等方面无明显差异(表1)。A组：经留置导管支气管动脉内交替灌注化疗药物及细胞因子(IFN和IL－2)；B组：单纯BAI。两组患者共进行了195次灌注治疗，平均3～4次/例，两次灌注间隔时间为3～4周。

表1　临床观察病例资料

　　1.2　治疗方法

　　A组采用Seldinger技术经皮股动脉穿刺插管，引入3.0～6.5F的Cobra导管或Hunter导管，将导管选择性插入支气管动脉开口，造影确认为肿瘤的靶血管后，通过同轴导管系统，将导管超选择性插入肿瘤靶血管，灌注化疗药物，然后将导管头端退到主动脉弓内，留置导管间隔24小时后，重新进行超选择靶血管灌注化疗药物及细胞因子(IFN和IL－2)，然后再将导管退到主动脉弓内留置，间隔24小时后，再次超选择肿瘤靶血管，灌注化疗药物后拔出导管，加压包扎，而B组则在第一次灌注化疗药物后即拔出导管加压包扎。导管留置其间每日向导管内灌注肝素钠盐水3～4次，以确保导管通畅且无血栓形成。

　　1.3　给药剂量及顺序

　　A组鳞癌和大细胞癌

　　第1天　MTX20mgEpi－ADM60mg

　　DDP60mgVP－16100mg

　　第2天　IFN1000万UIL－2100万U

　　DDP60mgVP－16100mg

　　第3天　DDP60mgVP－16100mg

　　腺癌则将MTX20mg改为MMC20mg，其他不变。

　　B组　鳞癌和大细胞癌

　　MTX20mg　Epi－ADM60mg

　　DDP80mg　VP－16200mg

　　腺癌将MTX20mg换成MMC20mg，其余不变。两组进行灌注化疗的同时，分别给予水化及对症、支持治疗。

　　2　结果

　　2.1　直接疗效

　　根据WHO肿瘤大小变化的判定标准，近期疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、无改变(NC)、进展(PD)。中央型CR病例复查纤维支气管镜(FB)见腔内肿瘤基本消失，管腔完全再通；PR病例复查FB见腔内肿瘤缩小30％以上，管腔部分再通；NC病例复查FB见腔内肿瘤无变化；PD病例则见腔内肿瘤较原来发展。A组临床症状消失或缓解，明显优于B组。A组近期有效率(CR＋PR)为31/34(91.18％)，B组为15/34(44.12％)(表2)。

表2　病理类型与临床疗效

　　χ²=4.24　P＜0.05

　　2.2　生存时间

　　生存期是判定疗效的重要指标之一，本研究结果显示，A组1年生存率为94.12％，B组为68.34％，两者有显著性差异，远期生存率还需进一步观察作出结论。

　　2.3　血清癌胚抗原(CEA)和可溶性白细胞介素－2受体(sIL－2R)的变化

　　CEA是监测肺癌疗效的有用指标^[1,2]，CEA阳性的肺癌患者治疗后平均下降36％为CR＋PR，平均上升36％为PD，两组患者的CEA值增高者均有所下降，且具有显著性差异，见表3。

表3　两组患者的CEA变化

　　χ²=4.08　P＜0.05

　　sIL－2R作为免疫指标现已在临床广泛应用^[3,4]，恶性肿瘤中血清CEA与sIL－2R呈正相关^[5]，根据A、B两组在治疗前后检查的sIL－2R含量，结果表明sIL－2R均有所下降，下降平均值分别为232.5U/ml和48.2U/ml，经t检验，P＜0.01，两者有显著性差异，与肿块缩小情况及CEA改变相一致。

　　2.4　化疗药物的毒副作用及并发症

　　两组患者均有不同程度的恶心呕吐及食欲减退等，按WHO抗癌剂毒副作用分级均为1～2级，A组较B组轻，经对症治疗后消失，两组患者无明显肝、肾、心脏功能损害。造血系统反应亦为1～2级，两者无显著性差异。

　　A、B两组共进行了195次灌注治疗，无1例发生感染及皮下血肿，仅有1例单纯BAI患者出现脊髓损伤症状，下肢感觉减弱，经对症治疗后完全恢复。

　　3　讨论

　　NSCLC的患者占肺癌的80％^[6]，绝大多数患者就诊时已属中晚期，失去手术机会，且其对放、化疗、免疫治疗不敏感，因此如何提高中晚期NSCLC的疗效和生存率仍是急需探讨的课题。

　　本研究经留置导管支气管动脉内交替灌注化疗药物及细胞因子组(A组)有效率为91.18％，单纯支气管动脉药物灌注组(B组)为44.12％，经统计学处理χ²=4.24，P＜0.05，两者疗效具有显著性差异。在国内外BAI治疗NSCLC的报道较多，疗效肯定，BAI较全身静脉给药导向性强、局部药物浓度高2～6倍^[7]，且全身副作用小。但BAI虽满足了尽可能提高肿瘤局部化疗药物浓度的总趋势，但由于抗癌药物杀伤癌细胞的效果取决于药物的有效浓度与活性持续时间的乘积，因此延长药物有效浓度持续时间，增加药物的总量，可进一步提高疗效。有学者报道选择性支气管动脉灌注栓塞(SBAE)可使肺癌的近期有效率提高，但该法重复性差、且支气管动脉变异多，常与脊髓动脉共干，成功率低，限制了疗效^[8,9]。

　　目前报道较多的全植入式导管药盒系统(Port－cathetersystem，PCS)用于治疗晚期恶性肿瘤^[10,11]，因其安全、操作简便，可间断性多次给药，取得一定疗效。但也存在导管移位、阻塞、穿刺点血肿及持续出血等并发症，尤其对于肺癌，因支气管动脉纤细、导管不能长期留置其内，只能将导管头端置于胸主动脉内，失去了BAI导向性强，肿瘤局部药物高浓度的优势，导致疗效降低。

　　本研究经留置导管支气管动脉多次交替灌注化疗药物及细胞因子，既满足了肿瘤局部的药物高浓度，又可延长有效药物浓度下与肿瘤细胞作用的时间，且每次均可使导管超选择插至肿瘤的靶血管，使药物分布量不受血流分布的影响，肿瘤组织内的药物浓度较外周血高数十倍，明显减少药物与血浆蛋白的结合，增加了具有生物活性的游离药物量，从而提高疗效，减少毒副作用^[12]。同时Watanabe等^[13]报道单纯BAI可使肿块缩小，但影响生存率不明显，而免疫治疗加化疗具有延长生存期作用，与化疗组相比具有统计学意义。我们选用在临床上应用较多且疗效肯定的细胞因子(IFN和IL－2)进行BAI，使免疫治疗与化疗相结合，克服了其全身静脉内应用半衰期短、局部药物浓度低、副作用大且疗效不佳的缺点^[14，15]，有效地发挥IFN和IL－2的直接和间接抗肿瘤作用，又可发挥与某些化疗药物的协同作用，提高机体免疫力，减轻化疗药物的全身毒副作用，适当增加化疗药物的用量，IFN还有抗肿瘤转移作用。结果显示A组疗效明显优于B组，且无严重并发症。

　　留置导管支气管动脉内交替灌注化疗药物及细胞因子满足了化疗药物的浓度依赖性和时间依赖性，并使免疫治疗与BAI有机结合，无严重并发症，是治疗中晚期NSCLC的行之有效的方法。

　　*本文课题受黑龙江省科委科研基金资助

　　作者单位：申宝忠　张国福　杨光　刘瑞宝　尚鸣异　孙继泽　李微青　李慧　于树江　哈尔滨医科大学第三临床医学院放射科　哈尔滨市150040

　　鹿彤　上海市第五人民医院放射科

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