组织多肽特异抗原测定在乳腺癌治疗中的应用

中华医学检验杂志 2000年第1期第23卷 综述

作者：齐军　赵国华　边燕生　徐绍颖

单位：齐军（100021 北京，中国医学科学院肿瘤医院检验科）；赵国华（100021 北京，中国医学科学院肿瘤医院检验科）；边燕生（国科安康新医药技术开发中心）；徐绍颖（中国科技信息所）

　　对乳腺癌的治疗一般采用手术、术前或术后放疗、内分泌和化疗等综合治疗，以提高乳腺癌患者的生存率。在其疗后的监测过程中，包括肿瘤标志物的检测。过去在乳腺癌临床诊查中常用的主要标志物有癌相关糖蛋白抗原(CA15-3)，癌胚抗原(CEA)和(或)肿瘤多肽特异抗原(TPS)。鉴于目前各种肿瘤标志物均有其局限性，为了更好地应用其特异性，我们着重介绍TPS测定在乳腺癌治疗中的应用，并将TPS与CA15-3和CEA进行比较。

　　组织多肽抗原 (TPA)是在56种供试的人类肿瘤中，以及各种通过抗人肿瘤不溶性残余物的抗体所建立的细胞系中被鉴定出的。Bjorklund等对TPA的一部分单抗的定位表明，存在着35种抗原决定簇，其中2种与肿瘤细胞的活性有关。并又分离和测定了其中1种抗原决定簇——M3，然后对它进行DNA基因克隆，再人工合成M3抗原决定簇(21aa)，并用小鼠生产出抗这一抗原决定簇结构的单抗。该M3单抗被用以开发目前的组织多肽特异抗原测定。已知转移性肿瘤迅速发展的患者其表皮细胞的角蛋白18片断过度表达并运输到患者的血流中。应用TPS^TM可对血清中细胞角蛋白18片断上的相应抗原进行定量测定。

　　国外将TPS测定广泛应用于肿瘤患者的治疗与追踪的临床研究。他们对8 000个病例进行测定分析结果认为，TPS可用于乳腺癌、子宫或子宫颈癌、肠胃癌、泌尿系统癌症、肺癌以及头颈部癌症。现扼要介绍如下。

　　一、TPS测定不适用于对早期乳腺癌的诊断

　　Eskelinen等^［1-5］对TPS与TPA、TAG12、CA15-3和MCA的研究表明，对各种良性乳腺疾病，包括上皮增生以及原发性乳腺癌其灵敏度很低，从而证实这些标志物对乳腺癌的早期诊断价值不大。Sutterlin等^［6］在一项对415位侵入性乳腺癌和244位有良性乳房疾病患者的研究表明，对局部疾病的灵敏度 (原发癌和局部复发) CEA和CA15-3均为10%，TPS为30%；在原发癌患者中TPS增高14%；CEA和CA15-3增高7%；在良性乳房疾病患者中，CEA和CA15-3增高3%、TPS增高16%，良性乳房疾病的假阳性影响了这些标志物的特异性。这些结果再次证明了这些肿瘤标志物不适用于筛查。

　　二、TPS测定有助于晚期、发展或转移性乳腺癌的诊断

　　1.晚期乳腺癌患者TPS的水平增加：Bremer等^［7］调查了82名健康人，183例各种良性疾病的患者，以及861例处于不同阶段的乳腺癌患者的TPS水平。

　　Bremer等的结论为：TPS值的测定对肿瘤增殖的动力学提供了有临床价值的信息。乳腺癌患者病情缓解时表现出具有正常的TPS值；在部分缓解的病例中TPS有所增加，而在复发的病例中TPS明显上升。TPS的反应比肿瘤质量的标志物CA15-3和MCA要早。Giai等^［8］的研究表明，转移性乳腺癌患者的TPS水平比CA15-3升高的更显著。在乳腺癌复发的患者中有85%的患者TPS升高，50%的患者CA15-3升高。平均超前时间TPS为10个月、CA15-3为14个月。TPS为乳腺癌患者提供了附加的信息并可用于预后。

　　Sutterlin等^［9］的研究表明，乳腺癌发生转移的患者CEA水平阳性 (＞5 ng/ml) 的占49%、CA15-3阳性(＞25 U/ml) 占64%、TPS阳性 (＞75 ng/ml) 占57%。在局部疾病组或已发生转移的患者组中，有87%的患者TPS升高至阳性水平。Ng等对20位转移性乳腺癌患者进行监测发现，在有第一个疾病转移证据时，或在已知的转移性疾病发展时，有84%的患者的TPS值在分界值以上，而CA15-3只有74%，CEA 84%。Klein等对处于不同阶段的120位乳腺癌患者和59位健康者的TPS与标志物CA15-3和β₂微球蛋白 (HLA一级抗原轻链)进行比较。乳腺癌发生转移的患者其TPS升高的达85%，而CA15-3升高的占64%，β₂微球蛋白升高的占67%。看来TPS在转移性乳腺癌患者的治疗中的主要优点是鉴定CA15-3不升高的转移性患者。但Schuurman等对42位已被证实有转移的乳腺癌患者进行的测定表明，有86%的患者的TPS值高于分界值，CA15-3为93%。两者联合应用可增进总的灵敏度。

　　2.TPS水平和骨转移：Blijlevens等^{［5，8，10］}运用TPS、 CA15-3和CEA对乳腺癌患者进行预后监测。发现 TPS和CA15-3联合应用对转移性疾病有72%的灵敏度。在骨转移的情况下，TPS明显增高。骨转移患者的TPS和CEA比软组织转移患者的显著。 Karaloglu等对58位发生骨转移的乳腺癌患者和44位健康人进行血清中的TPS测定表明，TPS的灵敏度为62%、特异性为100%、阳性预计值为100%、阴性预计值为67%。在有内脏转移 (肝、肺、脑单独转移或广泛转移)的患者中，有87% TPS的水平增高，而CA15-3 80%、CEA 73%。在发生骨或软组织转移的患者中，有75%TPS水平增高，而CA15-3为50%、CEA 75%。他们发现，在TPS水平未升高的患者中，此后疾病发展的部位仅限于骨、局部淋巴结、皮肤和软组织。

　　由此表明，肿瘤标志物的水平和癌症转移的部位有关。CA15-3的水平与内脏转移有关，在骨转移的情况下，TPS往往增高。

　　三、TPS的疗效检测

　　1.判定疾病发展或缓解的指标：Van Dalen等的研究确定了判定疾病发展或缓解的相对指标，TPS的水平增加25%表明疾病在发展，TPS的水平减少50%以上表明治疗的正反应。此后该指标被许多研究工作者所应用。Giai等^［8］则在特异性为95%的情况下，确定对健康供试者TPS的分界值为80 U/L，CA15-3的分界值则为30 KU/L。

　　2.TPS反映治疗的效果：Carreca及Ng等曾在1993年报道，在对患者的治疗有效的情况下，有60%的患者的TPS水平在治疗后2～3周开始减少，而CA15-3和CEA在同期均只有27%的患者有减少。这说明TPS对治疗反应的预测早而敏感。在治疗期间，有临床症状表明疾病进一步发展的患者中，有86%表现TPS值持续增高，71%的患者CA15-3水平增加，36%的患者CEA水平增加。同时这些患者TPS的值的升高比CA15-3和CEA都早，这说明TPS比其他两种标志物对治疗反应的预测敏感。他们对24位术前接受放疗或化疗的患者，在术前3个月和术后9个月进行了TPS和CA15-3的追踪测定。他们确认当化疗或放疗有效时，TPS迅速减少，当治疗无效时，TPS水平增加。在3个月的放疗或化疗期间，TPS和CA15-3均减少。但在手术后，CA 15-3 立即增加，随后缓慢减少，而TPS表现持续迅速减少。作者的结论是，TPS比CA15-3能较早地反映临床病程的变化。

　　Van Dalen等在一项多中心（包括荷兰、以色列、意大利、西班牙、德国、瑞典等国的医院）的研究中，远处转移的129位乳腺癌患者，6个月治疗阶段中，将患者分为：部分或完全缓解组（Ⅰ组），病情稳定组（Ⅱ组），在治疗3个月后病情部分缓解或稳定，6个月后发展组（Ⅲ组），3个月或6个月后均发展组（Ⅳ组）。在Ⅰ、Ⅱ组患者中，肿瘤标志物下降50%的患者数量，TPS、CA15-3或CEA分别为69%、46%和47%，下降达50%的时间，TPS、CA15-3、CEA 分别为1.1个月、2.5个月和1.7个月。 在Ⅲ、Ⅳ组患者中，肿瘤标志物增加25%以上的患者数量，TPS比CA15-3和CEA要多，但在达到增加25%的平均时间方面，这些标志物没有显著的变化。作者的结论是，在病情稳定、部分缓解或完全缓解的情况下肿瘤标志物的改变，比国际癌疾防治联合会(UICC)标准所表明的治疗的阳性反应早。和CA15-3和CEA相比，TPS在更多的患者中有更早的表现。在治疗期间疾病发展时，肿瘤标志物表明疾病的发展比UICC标准也早。

　　Barak等^［11］对60位用干扰素治疗，已发生转移的晚期乳腺癌患者在疗前、疗中和疗后进行CEA，CA15-3和TPS测定，发现每位患者的3个标志物之间有显著相关性，对部分缓解/完全缓解的患者比病情稳定/发展的患者3个标志物的水平均低，在病情稳定的情况下TPS降低更显著。

　　3.TPS与肿瘤质量标志物的组合测定：Karaloglu等^［10］在一项对58位有骨转移的乳腺癌患者和44位健康人进行研究，将TPS和7种不同的标志物（CEA、CA12-5、CA-199、CA15-3、AFP、β₂微球蛋白和铁蛋白) 在乳腺癌治疗中应用进行了比较。 回归分析表明，TPS与其他标志物间不存在相关性。TPS值和CA15-3亦未发现有联系。但观察到CA15-3和其他4种标志物 (CEA、CA19-9、CA12-5和铁蛋白) 间有很强的相关性。 因此作者认为，当TPS与CA15-3联合应用时，TPS可提供附加的信息。

　　Van Dalen分析了接受转移性乳腺癌治疗的31位患者的51种病情。 根据UICC的标准，9例表现病情发展，7例表现部分缓解，35例病情稳定。然而，在35例病情稳定的病例中，有19例 （54%）在治疗后表现TPS减少50%以上。而CA15-3减少50%以上的4例，CEA 3例。 作者推测，TPS表现出迅速反应是因为其在血清中的半衰期短 （不到24小时）。CA15-3和CEA则不同，由于其产生与肿瘤大小有关，而肿瘤只有在治疗的后期才能减小。

　　近两年国外报道将测定肿瘤质量 （如CA15-3）和肿瘤活性 （TPS）的标志物联合应用。对晚期乳腺癌患者TPS和CA15-3联合应用的灵敏度是90%。他们建议在乳腺癌患者的治疗过程中测定TPS以做治疗决定，在改变治疗后每两周测定1次TPS，然后每2～3个月测定1次TPS和1个肿瘤质量的标志物。TPS可给临床医生及时提供治疗信息。

　　四、TPS有助于判断复发

　　1.TPS可监测疾病的活动和复发：Giai等的研究表明，患者在治疗后TPS水平正常并保持一个阶段后，TPS水平增高，可能表明复发（局部复发或转移），此时在临床上尚未能检测出，故TPS表明疾病态变化比UICC标准要早。

　　O′Hanlon等在追踪118位患者（其中无复发64人，局部复发23人，转移的31人）时进行了TPS测定。在各类复发患者中，TPS水平均显著提高，广泛转移的患者TPS的水平更高。

　　Van Dalen等^{［8，12，13］}在对乳腺癌转移的患者进行追踪的6个月中，将患者按照UICC标准分为4个组，对预后好（完全缓解，部分缓解和病情稳定）的146位患者进行追踪。在46位患者中有30个患者过6个月后至少有一种标志物增加25%（其中有54%的患者TPS增高、20% CA15-3增高、20%CEA增高）。这些患者的病情全部发展。TPS、CA15-3和CEA预后的灵敏度分别为80%、30%和30%。TPS和CA15-3联合应用表现出96%的灵敏度。TPS和CA15-3的平均超前时间约为8个月，但与TPS相比，CA15-3不到50%的患者表现出有超前时间。结论是，在对乳腺癌患者的追踪期间，测定TPS和CA15-3有助预测病情的发展。

　　2.TPS与生存率：Bremer等对200位做过乳腺癌手术的患者研究表明，TPS的水平和存活相关，这些患者住院6个月并追踪了30个月。对患者在追踪前做TPS测定。具有正常TPS水平（0～80 U/L）的患者在12个月内有97%（93/96）存活；TPS范围在81～400 U/L的在同期内存活为81%（58/72）；在400U/L以上的在12个月内有28%（9/32）的存活率。

　　Barak等^［11］对60位乳腺癌已发生转移的晚期患者进行CEA、CA15-3和TPS的测定表明，TPS是最敏感的标志物和预后指标 （超前时间为6、8个月，CA15-3和CEA分别为3、9月和1、8月）。 TPS水平低的，平均存活时间为815天，TPS水平高的，平均存活时间为322天。作者建议，TPS与CA15-3联用，将在评价治疗与预后方面获得最佳的结果。

　　五、影响TPS检测水平的因素

　　Bremer及Mansour等的研究表明，良性组织增生的患者，如怀孕或局限性回肠炎可观察到TPS略有增加，这可能因为在血清中TPS主要通过胆汁和肾排除。 TPS升高也可在一些肾功能不足的病例中见到，以及在肝病，如酒精损害、肝炎和肝硬变的病例中见到。

　　Karaloglu观察到TPS值与患者的月经状况显著相关。在一项对350例良性乳房疾病患者的研究（Aucuri等^［13］）中，经前妇女的TPS值升高5.1%，经后升高12%。在纤维腺瘤和乳头瘤的病例中，TPS的增加最为显著。

　　Eskelinen等对233位乳腺癌患者，176位良性乳房疾病患者和215位健康人进行的多种标志物测定表明，良性乳房疾病患者血清中标志物的水平和年龄相关，老年患者略高些。健康人的情况也是如此。而乳腺癌患者的年龄和标志物水平之间没有相关性。

　　六、结论

　　(1)TPS有助于对晚期或广泛复发转移的乳腺癌患者的诊断。(2)用于疗效监测，判定疾病的发展或缓解，反映治疗的效果。(3)TPS与CA15-3联合应用有助于克服肿瘤标志物的非特异性，提高增强信息。(4)有助于判断复发。(5)TPS指示预后。

参考文献

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收稿：1999-02-17

　　 to Therapy. October, 1995,13-15.