超大剂量化疗与外周血干细胞移植治疗卵巢癌
中华妇产科杂志 1998年第2期第33卷 综述
作者：刘开江 崔恒 钱和年
单位：100044 北京医科大学人民医院妇科肿瘤中心［刘开江(现在新疆医学院附属肿瘤医院)，崔恒，钱和年］
卵巢癌的治疗，是目前妇科恶性肿瘤中最具挑战性的课题之一。虽然以铂类为基础的联合化疗的总有效率高达70%～80%。但仅有30%～50%达临床完全缓解，10%～30%达病理完全缓解［1］。耐药是化疗失败的主要原因。从理论上讲，在耐药克隆产生之前杀死大部分肿瘤细胞，从而控制肿瘤的进一步发展，以达到治疗目的是可行的方法之一［2］，以此为根据提出的超大剂量化疗加造血干细胞移植治疗实体瘤的方法，已经过近十几年的研究，取得了一定效果。现将国内外用此方法治疗卵巢癌的研究结果，作一简要综述。
一、超大剂量化疗与外周血干细胞移植
所谓超大剂量化疗即化疗剂量比常规化疗大3～5倍或更大。Fields等［3］报道，154例预后差的恶性肿瘤患者行超大剂量化疗加干细胞移植，总剂量可达：异环磷酰胺20 100 mg/m2，卡铂1 800 mg/m2，足叶乙甙(VP16)3 000 mg/m2。超大剂量化疗的副作用除肝、肾、胃肠道等功能损害外，主要为骨髓抑制及随后引起的感染、出血等并发症。为解决上述问题，人们把过去用于治疗白血病的造血干细胞移植方法，用于治疗实体瘤如乳腺癌、肺癌、淋巴瘤等取得了初步效果。在卵巢癌应用稍晚，但结果也令人鼓舞。干细胞移植分骨髓干细胞移植(BMT)和外周血干细胞移植(PBSCT)。BMT早在50年代就已开始应用于治疗血液系统肿瘤。到80年代末，PBSCT才用于临床。目前，绝大多数为自体外周血干细胞移植(APBSCT)，类似于自体骨髓移植。现阶段是使用各种方法，通常是用较大剂量的环磷酰胺(CTX)化疗，然后用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)将骨髓中的造血干细胞动员到外周血液中去，再浓集血液中的单个核细胞(含造血干细胞和祖细胞)，并冷冻保存，待大剂量化疗后回输给患者。从严格的意义上讲，干细胞移植是要把体内的白细胞通过化疗或放疗杀死到零以后再回输干细胞。这在临床上很难达到，而且产生的副作用也较大，处理起来很麻烦。现临床多用干细胞支持疗法，即超大剂量化疗后，白细胞＜0.5×109/L，血小板＜20×109/L时回输干细胞，促进血象恢复。这样引起的并发症少且易处理。
二、超大剂量化疗的适应证及APBSCT的优越性
一般来说，所有对化疗药物敏感的恶性肿瘤，即随剂量增大而被杀灭的肿瘤细胞也增加的恶性肿瘤都是适应的。具体要求条件如下：(1)年龄在60岁以下；(2)一般全身状态佳(Karnofsky评分＞80%)；(3)无肝、肾、心、肺重要脏器损害；(4)无严重心脏病，射血分数＞70%；(5)无严重或未控的感染［4］。
近年来，APBSCT发展迅速，大有代替自体骨髓移植(ASMT)的趋势。这是因为前者有以下优点：(1)患者无需麻醉，不行骨髓采集术，易被接受；(2)应用短疗程大剂量化疗后，随之用G-CSF或GM-CSF，使患者外周血中造血干细胞和(或)祖细胞成倍增加，从而提高了采集率；(3)能浓集单个核细胞的血细胞分离术日益普及，冷冻保存技术逐步改进和简化；(4)移植后造血功能恢复迅速，降低了感染及出血并发症的发病率，缩短了治疗时间［5］。另外，有文献报道，卵巢癌患者的外周血被癌细胞污染的机会比骨髓少［6］。
三、超大剂量化疗加PBSCT在非妇科实体瘤的应用
超大剂量化疗加PBSCT在血液系统的恶性肿瘤中应用广泛，而且效果令人满意。在非血液系统的恶性实体瘤，如肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等方面也取得了肯定疗效。Long等［7］报道，19例晚期乳腺癌和6例难治性非何杰金淋巴瘤患者，接受VP162 000 mg/m2诱导化疗后收集外周血干细胞，随后行4个疗程超大剂量化疗，用米托蒽醌(mitoxantrone)18 mg/m2，噻替哌150～20 mg/m2，CTX 4 500～5 000 mg/m2，所有患者还接受G-CSF(5mg/kg/day)。结果表明，25例患者完成计划100个疗程中的88个，绝对中性粒细胞数达到≥0.5×109/L，血小板达到≥20×109/L所需天数是13～14天。2例出现间质性肺炎，其中1例死亡。8例获完全缓解(CR)，13例获部分缓解(PR)。4例无变化。还有人对超大剂量化疗和常规化疗作了随机对照研究，发现前者在总有效率、完全缓解率、生存期方面均优于后者。Bezwoda等［8］报道，45例晚期乳腺癌患者(17例是耐药或复发的Ⅳ期患者)，行2个疗程超大剂量化疗：CTX 2 400 mg/m2，米托蒽醌35～45 mg/m2，VP162 500 mg/m2，然后，以干细胞支持(APBSC或ABMT)。另外45例为对照组；行6～8个疗程的常规化疗，CTX600 mg/m2，米托蒽醌12 mg/m2，长春新碱1.4 mg/m2。结果发现，前组总有效率为95%(43/45)，CR率为51%(23/45)，平均生存期90周；对照组总有效率为53%(24/45)，CR率为4%(2/45)，平均生存期45周。研究还发现，有干细胞支持，超大剂量化疗是安全的，达到绝对中性粒细胞数≥0.5×109/L，血小板≥40×109/L所需平均天数是18天。回输外周血干细胞加G-CSF者较回输骨髓患者所需时间更短，仅为12天。
四、超大剂量化疗加PBSCT在卵巢癌治疗的应用
卵巢癌术后反复多次、长期的化疗不仅给患者带来痛苦，而且长期小剂量化疗易产生耐药及合并症，影响进一步治疗。采用超大剂量化疗加APBSCT可提高剂量强度、缩短疗程。Benedetti等［9］报道，20例术后未化疗过的Ⅲ或Ⅳ期卵巢癌患者，先行2个疗程顺铂(CDDP)40 mg/m2诱导化疗并收集外周血干细胞或骨髓，随后行超大剂量化疗：CDDP100mg/m2，VP166 500 mg/m2，卡铂1 800 mg/m2。16例接受APBSCT，4例接受ABMT。结果为严重的3～4级非造血系统毒性反应是：胃肠道反应100%；神经毒性反应10%；肝功能受损10%。总有效率为84%，CR37%，微小残留灶者26%，肉眼残留灶者21%。5年总生存率为60%，其中9例(51%)保持无病状态。还有一些资料报道的结果与上述类似［10，11］。均说明短期内超大剂量化疗加APBSCT是安全可行的，结果似优于常规化疗。国内尚未见PBSCT用于妇科恶性肿瘤的报道。涂持坤等［12］曾报道用自体骨髓移植用于卵巢癌和输卵管癌的治疗。
超大剂量化疗加PBSCT，在治疗耐药和复发的卵巢癌方面也取得了一定效果。Shea等［13］报道，8例对铂类耐药而有新病灶形成的患者，予静脉给予米托蒽醌24～30 mg/m2, VP16300～400 mg/m2和腹腔注射卡铂1 600 mg/m2，VP16800 mg/m2。结果有PBSCT支持的超大剂量静脉、腹腔联合化疗，患者可耐受。4例获CR，2例获PR，另2例因出现腹膜炎而终止治疗。Fennelly等［14］报道的结果与上述类似。
对于二次探查阳性的患者，如何进一步治疗，选用何种方案是比较棘手的问题。有人用超大剂量化疗加APBSCT，取得了较肯定的效果。Cure等［15］报道，57例Ⅲ或Ⅳ期的患者在初次细胞减灭术，6疗程铂类为基础的化疗后，行二次探查术，其中31例为阳性，21例为阴性，但有高危复发因素。均行马法蓝140 mg/m2，卡铂1 000～1 500 mg/m2加APBSCT。结果：3年存活率为72%，5年存活率为59%。其中13例(23%)平均随访74个月，无病生存。
超大剂量化疗加PBSCT在卵巢癌化疗中的巩固治疗。二次探查阴性的患者中50%还将复发。是否仍需化疗?常规化疗获临床完全缓解而又不愿接受二次探查术评价疗效的患者是否继续化疗，都是目前争论的热点之一。长期无限制的化疗或无效化疗，会给患者带来近期和远期的毒副作用，也影响生活质量。但因此而终止化疗是危险的。而且目前对卵巢癌复发还没有早期、敏感的监测手段。那么在患者停止化疗前给予超大剂量化疗加PBSCT作为巩固治疗，不失为一个可行策略。国外对此已有报道［16］。我院妇科肿瘤中心已成功完成2例这种治疗，正在随访中。今后将进一步开展此项工作，并评价其效果。
五、PBSCT存在的问题
外周血干细胞的采集已比较容易，但其保存仍有待改进和提高。较常用的是经控速降温后在液氮中保存。该方法存在一些问题，如回输时常有细胞凝块，操作复杂，保存体积大等［17］。Makino等［18］介绍了用羟乙基淀粉和二甲基亚砜作为冷冻防护剂，不需要控速降温，在-80℃冰箱中保存的方法。10例患者的大量外周血干细胞，用该法保存2～7个月，细胞数、粒细胞巨噬细胞集落形成单位(CFU-GM)、和红细胞样爆裂形成单位(BFU-E)的回收率分别为86.6%±12.3%、71.8%±14.7%和85.2%±19.4%。台盼蓝染色活细胞率＞80%。该法不仅保存效果好，而且操作简单，费用低，从而使PBSCT可广泛应用于肿瘤的治疗。
分离所得的外周血干细胞往往混有少量残留肿瘤细胞，不经体外分离净化即回输给患者，有可能造成复发或全身远处转移。目前常用的方法很多，其中免疫学方法更适用于卵巢癌。可利用正常造血干细胞与肿瘤细胞表面抗原不同，应用对癌细胞具有特异性的单克隆抗体处理干细胞，抗体选择性地结合在癌细胞上，然后通过适当方法清除癌细胞，从而达到净化干细胞的目的。我中心在这方面的研究正在进行之中。
六、展望
国内外的研究已初步证实，超大剂量化疗加PBSCT是完全可行的。在提高剂量强度、缩短疗程、提高治疗有效率方面优于常规化疗；在克服耐药、治疗晚期复发、难治性卵巢癌方面也有一定效果。由于此项工作仍处于初始阶段，长期确切的疗效尚有待于进一步研究。此外，超大剂量化疗加PBSCT所需条件设备较高，费用较贵，不能取代常规化疗。但尽管如此，该法仍有可能在不久的将来，成为卵巢癌化疗的重要方法之一。
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(收稿：1997-02-20 修回：1997-10-20)
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