药物过敏休克已构成医疗事故

　　案情

　　男，6岁，因血尿3天，扁桃体肿大，诊断急性肾炎，扁桃腺炎入院。经肌内注射青毒素，口服呋喃坦啶等药物治疗，效果欠佳。尿培养发现大肠杆菌，改服氯毒素后好转。继因患儿咽痛，查扁桃体Ⅱ度肿大，并附黄色分沁物，决定再用青、链霉素治疗。作青霉素皮肤过敏试验结果局部丘疹直径达3cm，周围并有许多荨麻疹样突起表面。医生决定停用青霉素，嘱护士单以连霉素治疗。患儿于注射后即诉全身发麻，口渴，护士发现其面色苍白，口角流涎，继之呕吐，立即皮下注射肾上腺素1/2支，抱至急救室时心跳、呼吸已停止，抢救无效死亡。事后检查发现稀释链霉素的生理直水瓶中混有微量青霉素。

　　评析

　　药物过敏反应包括皮疹、皮炎、荨麻疹、发热、血管神经性水肿、哮喘及过敏性休克等，其中以过敏性休克最为严重，常可导致死亡。药物中以青霉素G的过敏反应率最高，居各种药物过敏反应的首位约占药人数的0.7 ~10%，其无敏性休克的发生率也高的。约这0.004 ~ 0.015%(10万人中4～15人)。谢在根(1985)报道青霉素休顾占药物过敏性休克的83.3%。自1949年首次报导青霉素致以来，估计75%的药物地敏死亡者为青霉素G过敏性休克，病死率为15.2%。

　　本文4例均为青霉素、链霉素地敏性休克，其失误之共同原因均为医护人员对药物过敏反应认识不足，对护生素(尤其是青、链霉素)可能引起过敏性休克的严重性缺乏应有的警惕。如例1病史中原已有青霉素休克2次，患者本人已颇具戒心。但医生未将此重要情况记入病历，更未在医嘱栏内标明，亦未向护士作过交代。由于护士拿错药，误注混有青霉素液液之卡那霉素，以致发生过敏性休克死亡。例2在住院初期用过青霉素，在不到1个月时间拟再使用，但经青霉素皮肤过敏试验呈强阳性反应。因护士严格按操作规程，用同一瓶生理盐水作为青、链霉素两种的稀释液，致使微量青霉素通过注射针头在吸液时混入生理盐水中，造成注射后即刻发生过敏性休克。此外，此例已明确对青霉素高度敏感，此时即使用链霉素也应十分警惕，因也有发生链霉素过敏的可能。例3属于护士错用青霉素，适遇病人对青霉素过敏，休克虽获抢救，但促使原有病情加重，迅速发生败血症死亡。例4为对多种药物过物之患儿，由于拿错药发生过敏性休克致死，此例未经医生诊治，自行带药已不合规定，而治疗操作者又系卫生员，事后称在抽药时已发现错拿链霉素，但主观认为与卡那霉素两者药性相似，将错就错，致肇死亡事故。上述诸例死亡原因，或原医护人员责任心不强，或因规单制度不严，业务知识缺乏，在休克发生后往往惊慌失措，抢救不及时而造成严重后果。

　　药物过敏性休克大多突然发作，有人喻之为“闪电样”发作，约半数患者的症状出现于用药后5分钟内，部分病人甚至在注射针头尚未拔出时即已发生。约10%出现于半小时以后，极少数发生在连续用药过程中。过敏性休克大多发生于肌内注射者(尤其青、链霉素)，但各种给药途径，包括口服、滴眼、皮试、气溶胶吸入，甚至闻到药物气味都可能引起。

　　抗菌药物所致的过敏反应主要是由于抗原抗体相互作用而上起的变态反应，抗菌约物的分子结构简单，均非蛋白质，但大多可作为半抗原，与体内的蛋白质结合而成为全抗原，后者能促使机体产生特异性抗体(或致敏淋巴细胞)，当再次接触同种药物即可产生过敏反应。青霉素休克的机理属Ⅰ型速发过敏反应型。青霉素G本身的抗原性很弱，不能以其共价键与蛋白质牢固地结合成抗原复合物。但其降解物、异构物或多聚物则可与蛋质牢固地形成抗原复合物，使人体产生相应的抗体，因此是比青霉素G本身更为重要的致敏原。尤其是其小抗原决定族(minor antigenh determinats)，如青霉噻唑酸盐、青老烯酸盐、青霉胺等均是导致速发过敏反应的重要因素。速发过敏反应除休克外，尚有全身皮肤潮红搔痒、支气管哮喘、喉头水肿、即刻型荨麻等表现形式。

　　青霉素皮肤地敏试验仅对lgE介导的青霉素过敏有预测价值，而对血清样反应、溶血性贫血、药物热、斑后疹及接触性皮炎等过敏表现并无价值。此外，并非所有速发型过敏反应都通过皮试预测到(以青霉素G或普鲁因青霉素作皮试 可以预测出95%以上的速发型过敏反应)，因此，皮试阴性者仍不能肯定在青霉素治疗中不发生过敏性休克。

　　Sher(1983)指出，过去多认为患有变态反应生疾病者(如支气管哮喘，过敏性鼻炎、枯草热等)较易发生青霉素过敏，而近年的研究则发现二者并无关联。青霉素皮试的阳性率也与家庭或个人的过敏疾病史无关。

　　链霉素引起的过敏性休克，临床上亦不少见，国内报导其病死率较青霉素休克所致者为高，约为20～30%。而且，链霉素皮试对速发型过敏反应的预测率远低于青霉素，故目前对链霉素养治疗前是否作皮试的意见尚不一致。

　　防范

　　1.临床上使用抗生素必须严格选择适应证，避免滥用而产生各种毒、副反应或过敏反应。所谓“滥用”是指不合理用药，例如抗生素用于病毒感染或发热未明原因者；抗生素作为不必要的预防性应用等。前者常见于伤风、上呼吸道感染等患者随意应用抗生素治疗；后者多见一些非感染疾病或外科一般手术患者用抗生素作为预防感染的“保护”性措施。不合理使用抗生素不仅效果十分可疑，而且往往招致各种不良反应以及耐药菌的断发感染，进一步造成诊断、治疗的困难。预防性用药应仅限用少数性况，例如：风湿热患者用青霉素以控制咽部溶血性链性球菌感染；复杂外伤及严重烧伤且于预防感染；感染病灶须行手术者、进入疫区的工作人员等。

　　2.主要了解既往有无药物过敏史，如青、链霉素、磺胺及解热镇痛药等。应用后有无皮疹、搔痒、胸胸、发热等征象。家族中有无药物过敏史。必须注意，对一种抗生素过敏者，在使用另一种抗生素时亦应特别审慎。某些药物间沿有交叉过敏反应，如青霉素与头孢菌素间可以发生交叉过敏，虽然发生率不高，但仍应高度警惕。

　　对有药物过敏史的病人，医生必须详细记入病历中，并于医嘱栏内以红笔标明，以引起医护人员共同注意，防止发生意外。

　　3.药物皮试是目前预测药物过敏的较好方法。皮试应在用药前进行。皮试前24～48小时禁用抗组织胺药，以免皮试反应减弱而影响结果的判断(但一般量的皮质激素类不会影响皮试结果)。

　　由于皮试亦有可能发生过敏性休克，故有人主张皮试应分两步进行，先作划痕试验，阴性者再作皮内注射试验。青霉素皮试液最好采用所用青霉素品种(如青霉素G、氨苄青霉素、邻氯青霉素、甲氧苯青霉素等)，可以提高预测率。有人主张采用青霉素的主要变应原—小抗原决定簇作为皮试液可避免杂质反应而影响准确结果。近年有人致力研究放射免疫吸附试验以取代皮试，可避免作皮试时产生严重过敏反应，但对青霉素过敏预测的灵敏性则不如皮试。

　　皮试的注意事项

　　(1)青霉素注射液及皮试液(划痕试液含量1万u/ml，皮试注射试液含量1200u/ml)需临用前配制。青霉素G在体内外，尤其在溶液中，可经分子重新排列形成青霉烯酸，后者与蛋白质结合形成的完全抗原是引起地敏性休克的主要因素，已如前述。一般商品中的青霉烯酸含量为0～3.5%，如青霉素溶液在19℃存放4小时，青霉烯酸含量增加2倍，30℃4小时增另10倍，37℃4小时则增加20倍。由此可见，青霉素水溶液放置较久后，除可引起效价降低外，并容易分解产生各种致敏物质。职药液必须搁置时应存放冰箱或阴闵处，并尽可能于24小时内用完。

　　(2)停药3天以上或更换同类药物或不同批号时须重新作皮试。

　　(3)须用专用注射器和专用配制溶液。注射青霉素或链霉素的注射器要专用，其配制溶液亦就专用。青霉素和链霉素合用时可用同一注射器(也可混合用药)，但第一次应用时仍宜分开。稀释液亦采用注射用水或生理盐水。

　　(4)皮试时应做好抢救准备。极少数患者可在皮试时发生过敏性休克，故在作皮试时亦应与治疗用药一样，做好抢救准备。

　　4.鉴于青霉素注射后发生过敏性休克90%于30分钟内出现症状，故给药后(尤其在首次给药后)观察时间应不少于30分钟，无反应者方可离开。

　　5.凡使用青霉素等抗生素(包括其易过敏药物)，尤其首次应用时，应常备盐酸肾上腺素、氢化可的松、中枢兴奋药和抗过敏药。一旦发生过敏性休克，必须争分厅秒，就地全力抢救，切忌远道转送。

　　(1)立即肌内或静脉注入肾上腺素(0.1%)，成人为1ml，儿童0.5ml，如症状不缓解，每10～15分钟可重复注射一次。

　　(2)呼吸困难者予人工呼吸、吸氧。喉头水肿引起窒息时，应及时作气管切开。

　　(3)血压不升者可予血管活性药物。

　　(4)静脉滴注氢化可的松，成人200～300mg(或地塞米松15～20mg)。肌内注射或静脉滴注异丙嗪25～50mg。

　　(5)静脉缓注10%葡萄酸钙10～20ml。

　　(6)补充血容量，主要采用右旋糖酐溶液。

　　(7)心搏骤停时，即行心脏按压等心脏复苏术。

2002.10.21