阻塞性睡眠呼吸暂停患者血管活性肠肽等与睡眠时血压变化的关系

中华结核和呼吸感染 2000年第6期第23卷 论　　著

作者：康健　胡雪君　王秋月　侯显明　于润江 肖丹

单位：(中国医科大学呼吸疾病研究所　沈阳，110001)；肖丹(首都医科大学附属北京红十字朝阳医院呼吸科)关键词： 睡眠无呼吸综合征；血管活性肠肽;一氧化氮;内皮素;血压

　　【摘要】目的　明确清醒与不同睡眠期血管活性肠肽(VIP)、一氧化氮(NO)和内皮素(ET)含量的差别及与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)患者夜间血压变化的关系。方法　12例OSAS患者在桡动脉内留置导管监测血压并同步进行夜间多导睡眠仪连续记录，分别于睡前清醒时、非快动眼睡眠(NREM)期、快动眼睡眠(REM)期及清晨从桡动脉留置的导管内抽取血标本测定VIP、NO和ET。VIP和ET检测采用放射免疫分析法，NO检测采用硝酸还原酶法。结果　(1)OSAS患者清晨NO含量与睡前清醒时比较明显减少(P=0.014);在清醒与不同睡眠期VIP及ET含量无明显变化(P均＞0.05)；(2)OSAS患者清晨血中NO及ET含量与夜间低氧有关；清醒及不同睡眠期NO及ET含量与睡眠呼吸暂停指数(AHI)无相关性(P＞0.05)；(3)OSAS患者NREM睡眠期呼吸暂停前收缩压、舒张压的基础值(r=0.654,P＜0.05;r=0.706,P＜0.01)及REM睡眠期呼吸暂停前舒张压基础值(r=0.613,P＜0.05)与VIP含量呈正相关；NO及ET含量与清醒及睡眠各期血压未发现明显相关性。结论OSAS患者清晨血中NO含量减少，可能存在血管内皮功能失常; VIP可能参与OSAS患者夜间血压的调节。

The relationship of vasoactive intestinal peptide,other substances and the changes of nocturnal blood pressure in patients with obstructive sleep apnea syndrome

XIAO Dan,KANG Jian,HU Xuejun,et al.(Institute of Respiratory Disease,China Medical University,Shenyang 110001,China)【Abstract】Objective　To determine the difference of plasma VIP,NO and ET concentrations in awake and in different sleep periods and the relationship between VIP,NO and ET values and the changes in nocturnal blood pressure in patients with obstructive sleep apnea syndrome(OSAS).Methods　Retaining manometric tube in radial artery and polysomnography(PSG) were done synchronously in 12 patients with OSAS whom was diagnosed by whole-night PSG.Blood specimens were collected before sleep,during NREM sleep and REM sleep and the next morning to detect the concentrations of VIP and ET by radioimmunoassay(RIA) and NO by nitrate reductase method.Results　(1) Plasma NO values were significantly decreased in the morning than those before sleep (P=0.014).There was no remarkable changes of VIP and ET values in different testing periods.(2) Plasma NO and ET values in the morning were correlated with hypoxia at night,but not with AHI (P＞0.05).(3)Plasma VIP values were significantly correlated with the baseline of SBP (r=0.654,P＜0.05) and DBP (r=0.706,P＜0.01) in NREM sleep and that of DBP (r=0.613,P＜0.05) in REM sleep.There was no significant correlation between BP and plasma NO and ET values in different times.Conclusions　Endothelial dysfunction associated with NO reduction might be present and VIP might be involved in regulating BP changes in patients with OSAS.【Key words】Sleep apnea syndrome;Vasoactive intestinal peptide;Nitric oxide；Endothelin;Blood pressure血管活性肠肽(VIP)是一种非肾上腺能、非胆碱能血管舒张剂^［1］，动物实验发现其可能与高血压发生有关^［2］,但和人类高血压关系尚不清。一氧化氮(NO)参与维持血管张力恒定和调节血压稳定，在高血压发病和治疗过程中具有重要意义^［1］。内皮素(ET)是迄今所知最强缩血管物质,可能参与高血压发病过程。我们的研究从不同睡眠时相角度探讨血中VIP、NO及ET浓度变化及与血压变化之间的关系，明确其在阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)患者夜间血压增高机制上是否起作用，以探讨OSAS合并高血压的体液机制。

　　对象与方法12例OSAS患者中男11例,女1例，接受检查前均无心肺疾病史,无神经肌肉疾患。年龄为(45±8)岁,体块指数(BMI)为(30±5) kg/m²,呼吸暂停和低通气指数(AHI)为(50±32)次/h,动脉血氧分压(PaO₂)为(81±15) mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),动脉血二氧化碳分压(PaCO₂)为(43±15) mm Hg。据 1993年世界卫生组织和国际高血压学会(WHO/ISH)标准^［3］，12例OSAS患者中有8例存在白天高血压,有11例在夜间呼吸暂停时出现一过性高血压。所有患者至少接受一次夜间多导睡眠仪监测(华翔，HXD-I型)，包括脑电图(C3-A2/C4-A1,EEG)、眼动图(EOG)、颏舌肌肌电图(EMG)、口鼻气流、胸腹运动、心电图(ECG)、脉氧仪(美国，BCJ-3301)监测指端动脉血氧饱和度(SpO₂)，白天行血气分析(丹麦,ABL-3)检查。在进行夜间多导睡眠仪监测的同时同步进行桡动脉留置导管监测血压，血压测定除选取睡眠前无呼吸暂停发生时的清醒时刻外,在睡眠后于每一个呼吸暂停周期分别测定呼吸暂停发生前和结束时的血压值,求出不同睡眠期多次呼吸暂停周期上述各指标的平均值,再以每例患者的平均值为基础,对12例患者不同睡眠时相的血压进行统计学处理。并分别于睡前清醒时、NREM期、REM期及清晨从桡动脉留置的导管内抽取血标本5 ml，待测VIP、NO和ET。VIP和ET检测采用放射免疫分析法，在中国医科大学内分泌实验室进行。NO检测采用硝酸还原酶法。VIP放射免疫分析试剂盒购自美国DSL公司,ET放射免疫分析试剂盒购自北京东亚免疫技术研究所,NO试剂盒购自南京建成生物工程研究所。统计学处理：数据以±s表示，多组均数比较用方差分析，两因素分析用直线相关分析。

　　结果一、OSAS患者清醒及不同睡眠期及清晨血中VIP检测结果(表1)

表1　12例OSAS患者清醒及不同睡眠期血中VIP、NO及ET检测结果(±s)

　　注：E：睡前清醒时，N：NREM睡眠期，R：REM睡眠期，A：清晨，N-E：NREM睡眠期与睡前清醒时的差值，R-E：REM睡眠期与睡前清醒时的差值，A-E：清晨与睡前清醒时的差值(下同)

　　经统计学分析，“E、N、R、A”及“N-E、R-E、A-E”各组间VIP及ET含量未见明显差异(P均＞0.05);NO含量在清晨较睡前清醒时明显减少(P=0.014)；以睡前清醒时作基准值，清晨NO含量较睡前清醒时有减少的趋势，但未显示出统计学差异(P=0.066)。二、OSAS患者清醒及不同睡眠期NO、ET含量与睡眠中AHI、血氧一些指标的关系

表2　12例OSAS患者清醒及不同睡眠期NO含量与睡眠中AHI、血氧一些指标的相关分析(r值)

　　注：SaO₂base：入睡前基础SaO₂；SaO₂lowest：睡眠中最低SaO₂；SaO₂mean：睡眠中平均SaO₂；≥4%(events)：SaO₂低于基础SaO₂ 4%以上的次数；＜90%T：SaO₂低于90%的时间占总睡眠时间百分比；＜80%T：SaO₂低于80%的时间占总睡眠时间百分比；各组组间比较^*P＜0.05，^**P＜0.01

表3　12例OSAS患者清醒及不同睡眠期ET含量与睡眠中AHI、血氧一些指标的相关分析(r值)

　　注：各组组间比较^*P＜0.05，^**P＜0.01

　　OSAS患者清晨血中NO及ET含量与夜间低氧有关；清醒及不同睡眠期NO及ET含量与睡眠呼吸暂停指数(AHI)无相关性，见表2，3。三、VIP、NO及ET含量与血压的相关分析OSAS患者夜间血压变化结果发现，NREM期呼吸暂停前收缩压(SBP)、舒张压基础值(DBP)与VIP含量成正相关(r=0.654,P＜0.05;r=0.706,P＜0.01)；REM期呼吸暂停前DBP与VIP含量成正相关(r=0.613,P＜0.05);未发现NO及ET含量与清醒及睡眠各期血压有明显相关性，见表4。

表4　12例OSAS患者清醒及不同睡眠期血压变化情况(±s)

　　注：MBP为平均压讨论有研究发现OSAS患者睡眠中儿茶酚胺释放增加^［4］，血尿心房利钠多肽^［5］增加,抗利尿激素降低^［6］,却未发现这些因子和OSA导致的血压变化直接相关。最近有学者发现OSAS患者夜间血压增高与尿肾上腺素分泌直接相关^［7］；内皮素在 SAS组较非 SAS组明显增高，且与夜间平均血压成显著正相关^［8］。有研究发现 VIP与动物高血压发生有关：VIP-mRNA水平在自发性高血压大鼠(SHR)脑中较血压正常的对照鼠(WKY)增高大约50％，给高血压大鼠静脉注射VIP可以产生降压效果^［2］。本组研究发现，NREM期SBP、DBP的基础值和 REM期暂停前DBP的基础值与 VIP含量成正相关，表明VIP可能参与OSAS患者血压调节,但在呼吸暂停后血压增高的机制上可能不起主要作用。本组研究发现，NO含量在清晨较睡前清醒时明显减少，ET含量在清醒及各睡眠期未见明显变化,表明OSAS患者可能存在血管内皮功能失常；且OSAS患者清晨血中NO及ET含量与夜间低氧血症及低氧血症持续时间存在一定的相关性,与AHI无相关性 ,表明OSAS患者清晨血NO及ET含量变化与夜间低氧有关，其机制大概与OSAS患者夜间低氧致血管内皮功能受损有关。本组结果提示VIP可能参与OSAS患者血压的调节,但在呼吸暂停后血压增高机制上可能不起主要作用；OSAS患者经过夜间反复呼吸暂停，清晨NO含量减少，表明NO含量改变是一个急性过程，且与夜间低氧有关，其发生机制及确切作用尚不清楚；ET 含量在清醒及各睡眠期未见明显变化，NO及ET含量与清醒及睡眠各期血压亦未发现明显相关性，关于三者与OSAS患者高血压发生的确切关系及机制尚有待于进一步研究。

　　参考文献1，杨钢,主编.内分泌病理生理和病理生理学.天津:天津科学技术出版社,1996.638-655.2，Baranowska B,Radzikowska M,Wasilewska-Dziubinska E,et al.Prolaction and LH release in response to vasoactive intestinal peptide(VIP) administration in spontaneously hypertensive and normotensive rats.Endokrynol Pol,1992,43:137-144.3，陈灏珠.内科学.第4版.北京：人民卫生出版社，1993.227-228.4，Davidson D,Stalcup S,Mellins R.Systemic hemodynamics affecting cardiac output during hypocapnic and hypercapnic hypoxia.J Appl Physiol,1986,60:1230-1236.5，Krieger J,Follenius M,Sforza E,et al.Effects of treatment with nasal continuous positive airway pressure on atrial natriuretic peptide and arginin vasopressin release during sleep in patients with obstructive sleep apnoea.Clin Sci,1991,80:443-449.6，Masahiko I,Yukio H,Naohiko I,et al.Changes of circulating atrial natriuretic peptide and antidiuretic hormone in obstructive sleep apnea syndrome.Respiration,1992,59:164-168.7，Garcfa-Rfo F,Racionero MA,Pino-Garcfa JM,et al.Relationship between systemic blood pressure and nocturnal epinephrine in obstructive sleep apnea syndrome.Chest,1997,112:69.8，慈书平，李晖，宋红，等.睡眠呼吸暂停对血压昼夜节律和内皮素的影响.中华结核和呼吸杂志,1996,19:229-231.