阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者事件相关电位研究

中华神经科杂志 1999年第6期第32卷 论著摘要

作者：彭斌　 李舜伟　黄席珍　汤晓芙　吴全有　罗英

单位：彭斌　李舜伟　汤晓芙　中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院神经科　100730；黄席珍　吴全有　罗英　呼吸内科睡眠呼吸监测中心

　　关键词： 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征；事件相关电位；P3

　　【摘要】　目的　研究阻塞性睡眠呼吸暂停患者事件相关电位P3的变化，探讨可能的机制。方法　入组受试者分为阻塞性睡眠呼吸暂停患者组（n=30）及正常对照组（n=30），均进行睡眠多导仪、听觉诱发事件相关电位（P3）、临床记忆量表检查及神经系统查体。结果采用t检验和Spearman等级相关分析。结果　阻塞性睡眠呼吸暂停患者组记忆商（MQ）为90±12，P3潜伏期为（359±30) 毫秒(Fz记录点)，（365±31) 毫秒(Cz 记录点)；正常对照组MQ为104±16，P3潜伏期为（337±29)毫秒 (Fz 记录点)，（339±31)毫秒 (Cz记录点)。阻塞性睡眠呼吸暂停患者组与正常对照组的P3潜伏期和记忆商差异存在显著性意义（P＜0.05）。结论　阻塞性睡眠呼吸暂停患者有认知功能损害，夜间低氧血症可能起重要作用。

Abnormal P3 latency in obstructive sleep apnea syndrome

PENG Bin, LI Shunwei, HUANG Xizhen, et al.

　　Department of Neurology, Peking Union Medical University Hospital, Chinese Academy of Medical Science, Beijing 100730

　　【Abstract】　Objectives　To evaluate the P3 latency in patients with obstructive sleep apnea syndrome (OSAS) and investigate the possible mechanism.Method　The two groups, consisting of the OSAS patients group (n=30), and the control group (n=30), were administered polysomnography (PSG) auditory evoked event-related potential (P3) and clinical memory test. The results were analyzed with t test and Spearman′s rank correlation.Results　The P3 latency in the OSAS group was (359±30) ms (Fz),(365±31) ms (Cz), and in control group was (337±29) ms (Fz), (339±31) ms (Cz) respectively. There was significant difference between the OSAS group and the control group (P＜0.05). No significant differences were seen in P3 amplitude between the two groups.Conclusion　Abnormal P3 latency indicated the cognitive dysfunction in the OSAS patients. Nocturnal hypoxaemia may play an important role.

　　【Key words】　Obstructive sleep apnea syndromes　　 Event-related potentials, P3

　　阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）的神经精神损害是其主要的并发症之一。现已认为它是引起成人痴呆的病因之一^［1］。国外运用电生理方法对OSAS患者认知功能的研究开展得极少，国内尚未见报道。本研究的目的是用听觉事件相关电位（event-related potential, ERP）主成分P3来评价OSAS 患者的认知功能。

　　资料和方法

　　一、 一般资料

　　包括1998年8月至1999年1月在我院门诊、病房诊治的OSAS患者30例及正常志愿者30名。

　　1. OSAS组：30例，睡眠多导仪（PSG）诊断均为OSAS。OSAS诊断符合美国睡眠协会睡眠标准。男性28例，女性2例，年龄25～64岁，平均年龄44±9岁,平均身体指数(BMI，体重/身高²）为（45±4) kg/m²，平均受教育时间：（13.6±2.2)年，呼吸紊乱指数（RDI，即平均每小时呼吸暂停次数+低通气次数）：5.2～96.0/小时, 平均RDI：53±28/小时。高血压、冠心病患者4例，服降压药（钙离子拮抗剂），余无其他病史及服药史。

　　2. 对照组：30名，男性22名，女性8名，年龄25～60岁,平均年龄40岁,平均BMI: (40±5) kg/m²，平均受教育时间(12.2±3.1)年，经PSG检查RDI＜5/小时，无服药史，神经系统查体正常。

　　3. 两组年龄(t=1.28, P=0.205)、受教育时间(t=1.43, P=0.143)具有可比性（P＞0.05），BMI差异存在显著意义（t=6.37, P=0.000）。

　　二、方法

　　1．事件相关电位P3：采用丹麦DAMTEC公司生产的EVOMATIC8000^TM型诱发电位仪，按国际10-20法安放电极，以Fz、Cz作记录点，参考电极A1、A2置于耳垂，FPz接地。刺激前间隔100毫秒，分析时间900毫秒，以纯音“Oddball”刺激序列给声，声强88 dB，峰持续时间50毫秒，升/降10毫秒，靶刺激（频率2 000 Hz）概率20%，非靶刺激（1 000 Hz）概率80%，二者分别参加平均。先让受试者熟悉两种音响和操作方法，默记靶刺激数，正式测试时报出靶刺激数，结果误差大于10%者作废。每例重复2组，每组靶刺激为35～50次，最后分别取2组各位点P3波潜伏期和峰值的平均值。潜伏期测量：取起始点至P3电位峰点之值，单位为毫秒；波幅测量：P3为单峰时，由基线到峰点，P3出现双峰或多峰时，则取基线至峰点最高点之值，单位为微伏。

　　2．睡眠多导仪检测：采用我院睡眠呼吸中心PBI公司R&D9600^TM多导睡眠仪和明思英智公司SW-SM2000^TM便携式多导睡眠仪监测。同步监测睡眠电活动（脑电、肌电、眼动）、睡眠呼吸活动（口鼻气流、鼾声、胸腹式呼吸活动度）、血氧饱和度及心电等指标。监测时间平均超过6小时。呼吸暂停是指进鼻、口的气流完全停止并持续10秒钟以上，低通气通常是指气道气流和（或）胸腹呼吸活动度降低50%以上，持续时间超过10秒钟，同时氧饱和度降低大于4%^［2］。

　　3．临床记忆检测：采用中国科学院心理研究所编制的“临床记忆量表手册”检测。该量表包括5个部分：指向记忆、联想学习、图像自由回忆、无意义图形再认、人像特点回忆。先测出各部分的原始分，再根据受试的年龄、文化程度换算为记忆商（MQ）进行处理。结果判断：很优秀：MQ≥130，优秀：130＞MQ≥120；中上：120＞MQ≥110；中等：110＞MQ≥90；中下：90＞MQ≥80，差MQ＜80。

　　4．统计学处理：数据用±s表示，采用SPSS 6.0统计软件包t-test (双尾)检验组间均数显著性差异，Spearman等级相关分析检验相关性。

　　结果

　　1． 各组Fz、Cz P3的结果（表1）：OSAS组患者的Fz、Cz P3潜伏期较对照组明显延长（P＜0.01），两组波幅差异无显著意义（P＞0.05）。

表1　各组P3值结果比较

　　注：与对照组比较，^*：P＜0.01

　　2． 各组记忆量表分测验及MQ的结果（表2）： OSAS患者组在指向记忆、联想记忆、图形记忆分测验上较对照组明显减退(P＜0.05)，无意义图形再认、人像特点回忆在两组之间差异无显著意义（P＞0.05）。总体评价，OSAS患者记忆商与对照组相比明显减退(P＜0.05)。

表2　各组记忆商结果比较

　　注：与对照组比较，^*：P＜0.05，　^**：P＜0.01

　　3． 各组睡眠参数（表3）：两组在呼吸紊乱指数、最低血氧饱和度、平均血氧饱和度和清醒时血氧饱和度上具有明显差异(P＜0.001)，而睡眠觉醒次数在两组之间差异无显著性意义(P＞0.05)。

表3　各组睡眠参数比较

　　注：与对照组相比，^*： P＜0.001，^**： P＜0.0001

　　4． 各组主要指标相关分析结果（表4）：P3潜伏期与记忆商、夜间最低血氧饱和度和夜间平均血氧饱和度呈负相关（P＜0.001），与呼吸紊乱指数呈正相关（P＜0.001），与觉醒次数无关（P＞0.05）。

　　讨论

　　OSAS是睡眠呼吸暂停综合征（SAS）临床上最常见的形式。体重、年龄是主要的危险因素，Young等^［3］发现：年龄与OSAS患病率呈正相关，男性患病率明显高于女性，肥胖者OSAS患病危险性增加2～5倍。这是造成OSAS组男性患者居多、与对照组的BMI存在显著性差异的原因。

表4　P3与主要指标相关分析

　　神经系统损害是OSAS较常见的并发症。Greenberg等^［4］证实，OSAS患者记忆力下降。但Kim等^［5］认为睡眠呼吸暂停与记忆力之间无相关性。本研究结果提示，用临床记忆量表检测可证实OSAS患者的短期记忆减退。尽管OSAS患者记忆功能评分尚属中下水平（这可能与患者疾病严重程度有关），但记忆商的联想记忆、指向记忆、图形记忆分测验均比对照组明显减退（P＜0.01）。虽然无意义图形记忆和人像特点回忆分测验未见统计学差异，但我们发现，对照组中未将打鼾者与非打鼾者区分开来，实际上打鼾者也存在夜间血氧饱和度减低的情况，也有可能影响记忆功能，有关的研究正在进行中。联想记忆属于语文测验，与大脑左半球功能有关，非语文测验的图形记忆在一定程度上反映右脑功能^［6］，说明OSAS患者记忆功能障碍可能是大脑广泛性损害的结果。

　　ERP是内在认知电位。其主成分P3尽管起源不清，但海马和杏仁核被认为起着重要的作用^［7］。一般已公认P3为衡量认知功能的重要指标。P3潜伏期代表了对刺激物评价所需要的时间，波幅反映的则是心理负荷的量。Picon认为，如果P3波形异常（波幅变小或潜伏期延长），可能存在某种程度的认知功能障碍。ERP已广泛应用于痴呆等疾病的研究。痴呆患者即使在病程早期P3潜伏期大多延长，潜伏期是比波幅更可靠的指标^［8］。将事件相关电位P3运用于OSAS患者认知功能的研究是近年才发展起来的。Sangal等^［9,10］发现，OSAS患者视觉诱发事件相关电位P3潜伏期延长，而听觉诱发事件相关电位的P3潜伏期在OSAS患者中的变化，结论尚不一致。本组试验结果则证实OSAS患者听觉诱发事件相关电位P3潜伏期较对照组延长，差异有极显著意义（P＜0.01），表明OSAS患者存在认知功能障碍。相关性分析显示，P3潜伏期与记忆商呈负相关，这与Verleger等^［11］研究结果相符。记忆商分值越低，P3潜伏期就越长，则表明患者的认知功能障碍越明显。随病程的延长，睡眠呼吸暂停综合征可能成为成人痴呆的一个重要原因^［1］。Sangal等^［9］也认为OSAS与Alzheimer痴呆之间可能有某种联系。本研究中P3的波幅在OSAS患者中无改变，可能同病情严重程度有关。对OSAS患者认知功能障碍的进一步研究，可能有助于某些痴呆的诊断与治疗。不过，P3本身并无定性的作用，还需结合其他的研究手段。

　　引起OSAS患者认知功能障碍的原因尚不清楚。OSAS主要的病理生理变化是夜间低氧血症和睡眠剥夺（可由睡眠觉醒次数反映）。本试验结果显示，OSAS患者不仅睡眠时最低血氧饱和度、平均血氧饱和度比对照组降低（P＜0.0001），而且清醒时血氧饱和度也下降（P＜0.001）。相关性分析表明：P3潜伏期与夜间最低血氧饱和度、平均血氧饱和度负相关，与呼吸紊乱指数正相关（P＜0.0001），而与睡眠觉醒次数和清醒血氧饱和度无关（P＞0.05）。因此，我们认为，OSAS患者P3异常可能是慢性缺氧状态下，对缺氧敏感的海马杏仁核等结构受到损害所致。夜间低氧血症是引起P3潜伏期异常的重要影响因素。不过，Poceta等^［12］认为，夜间低氧血症和睡眠剥夺均不同程度地影响患者认知功能。我们未能证实睡眠剥夺的影响，考虑OSAS患者觉醒次数多的主要原因是夜间低氧憋闷所致，对照组则是受试者在接受PSG检查时受仪器影响，导致睡眠变浅易觉醒有关，这有待于进一步研究。

　　(志谢　王玉平博士后对本研究给予了大力支持)

　　参考文献

　　1　王新德. 应重视成人痴呆的诊断和治疗. 中华神经科杂志, 1998, 31：133-134.

　　2　Gould GA, Whyte KF, Rhind GB, et al. The sleep hypo-apnea syndrome. Am Rev Reapir Dis, 1988,137: 895-898.

　　3　Young T, Palta M, Dempsey J, et al. The occurrence of sleep-disordered breathing among middle-aged adults. N Engl J Med, 1993,328:1230-1235.

　　4　Greenberg GD, Watson RK, Deptula D. Neurosychological dysfunction in sleep apnea. Sleep, 1987，10:254-262.

　　5　Kim HC, Young T, Matthews CG, et al. Sleep-disordered breathing and neuropsychological deficits. A population-based study. Am J Respir Crit Care Med, 1997, 156： 1813-1819.

　　6　“临床记忆量表”编制协作组. 临床记忆量表的编制. 心理学报，1986,1：100.

　　7　Haalgren EN, Squires C, Wilson JW, et al. Endogenous potentials generated in the human hippocampal formation and amygdala by infrequent. Science, 1980,210: 803-805.

　　8　Picton TW. The P300 wave of the human event-related potential. J Clin Neurophysiol, 1992,9:456-479.

　　9　Sangal RB, Sangal JM. Obstructive sleep apnea and abnormal P300 latency topography. Clin Electroencephalogr, 1997,28:16-25.

　　10　Sangal RB, Sangal JM. P300 latency: abnormal in sleep apnea with somnolence and idiopathic hypersomnia, but normal in narcolepsy. Clin Electroenceph, 1995，26:146-153.

　　11　Verleger R, Neukater W, Kompf D, et al. On the reasons for the delay of P3 latency in healthy elderly subjects. Electroencephalogr Clin Neurophysiol, 1991，78:240-251.

　　12　Poceta JS,Jeong DU, Ho SL,et al. Hypoxemia as a determinant of daytime sleepiness in obstructive sleep apnea. Sleep Res, 1990, 19:269.

(收稿：1999-03-30　　修回：1999-09-15)