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子午流注与生物钟
子午流注理论源于《黄帝内经》《难经》,发展成熟于金元时期。它将1天(即24h)划分为十二时辰,对应着十二地支,结合人体经络气血循行流注规律,有一定的时间节律和时相特性。在针灸学领域、辨证、方药治疗、养生修炼等方面有所应用。从本质上,是属于时间医学的范畴,子午流注的内涵比现代时间医学更全面、深入、系统,强调定时、择时、因人给药、因时制宜,其中定时标准的确立是研究的基础和难点。当然,子午流注需要在现代医学的准确研究下做进一步的阐释,有助于在深层次下得以进一步的发展。人类的生理和病理过程会受到生物钟节律的影响,如在维持机体的生理功能(睡眠觉醒系统、体温、代谢和器官功能等)方面,生物钟系统扮演主角[1]。吃药也要讲究“生物钟”,时间影响药物的疗效。正确地掌握好服药的最佳治疗时间,既能使药物发挥最大疗效,又可减少不良反应,促进疾病的尽快康复。本文将从子午流注与生物钟的角度分析与疾病发生的相关性,更加系统化、规范化、科学化地为合理用药提供依据。
子午流注理论
《黄帝内经》的天人相应、天人合一、经脉气血流注、针刺须候气逢时等学说为子午流注的按时开穴奠定了一定理论基础[2]。同时《黄帝内经》明确强调“谨候其气之所在而调之,是谓逢时”,说明真正的是否“逢时”要看生命之气是否“在位”[3]。
子午流注学说是中医学一个独特的宝贵遗产,是根据人体气血循行流注规律总结的。“子午”即子午时,是时间的代号,“流注”即气血循行的形象。一日24小时,从子时(23:00)时开始,分别为:子、丑、寅、卯、辰、巳、午、未、申、酉、戌、亥,为十二地支,标志着每昼夜的时间分布和阴阳交替节律,这相对应着胆经、肝经、肺经、大肠经、胃经、脾经、心经、小肠经、膀胱经、肾经、心包经、三焦经[4]。不同的时辰,机体的气血津液按照一定的规律流注到不同的脏腑经络中;不同的时辰给药,也可能对机体产生不同的药效;根据子午流注规律,选择不同的给药时间,对机体的治疗也会产生不同的疗效。
子午流注针法是古人根据人体气血脏腑经络的日、时开穴规律,结合十天干、十二地支、阴阳、五行、五俞穴联合组成的一种逐日按时开穴治病的方法[5]。分为“纳甲法”“纳子法”及“养子时刻注穴法”3种。这3种开穴方法的结果有时并不一致,有学者认为不能简单得出“相互矛盾”的结论。因为人体经脉气血循行的流注规律是一个复杂的系统,存在着主干、分支、交叉、代偿等特点。从不同的流派、视角、时期、研究的深入程度等,观察和总结人体经脉气血流注规律,将会呈现出开穴的多样性,其正确与否、疗效如何,应经过实践的检验[6]。纳甲法是一种以天干为主的按时开穴的方法[7]。纳子法,是按十二时辰的推移配合十二经脉的气血流注顺序及五腧穴的五行属性来开生我、我生穴位,按“虚则补其母,实则泻其子”的原则来取穴治病的一种方法[8]。养子时刻注穴法是以五门十变为基础,配合阴阳五行、日时天干,逐日按时按刻开取十二经五输穴的一种针法[9]。子午流注针法最大的价值在于为我们提供了一种中医时间医学的应用范式,应采用中医辨证理论并结合现代医学的方法,为机体合理用药提供真实的基础。
生物钟
生物钟,即生物节律,是自然界从低等生物到高等生物广泛存在的生命现象,为了使生物体更好地适应地球上周而复始(如四季变化、昼夜变化等)的环境,逐渐进化所形成的机体固有的节律变化[10]。生物钟的核心分子成分是一组调节基因表达的转录因子[11]。细胞自主昼夜节律钟的存在为细胞/组织/器官提供了预期的选择性优势,从而在适当的时间和强度下响应潜在的刺激[12]。最基本的昼夜节律机制包括一个自动调节转录和翻译反馈回路,在24个昼夜循环中协调细胞功能[13]。
随着现代医学的研究,由于生物长期受到自然环境节律的影响,为了繁衍生存,必然适应于自然界的节律时节变化,因此,生物体的内部通过自身的调节逐渐形成类似时钟的节律,即“生物钟”。研究发现,生物钟节律的紊乱,可能导致机体的许多病理变化,增加许多疾病如失眠、抑郁、心血管疾病、代谢性疾病甚至是各种癌症的危险[14]。
1.生物钟与失眠
生物钟基因(如Clock、Bmal1、Pers、Crys、Tim等)及其表达出的蛋白、神经递质、mRNA等,对睡眠发挥调控作用[15]。中枢性视交叉上核神经元的退化、光暴露的减少或者外界同步刺激的输入(如光和活动导致中枢节律震荡的变弱和暂时的生物节律紊乱),都会引起不规则的睡眠觉醒节律障碍[16]。择时、因人,根据不同的原因给药,疗效差异很大。有报道[17]在调节失眠状态的生物节律紊乱方面,甜梦胶囊夜间给药比日间给药的效果显著,具有明显的时间治疗作用。Period3基因与光反应的表达有关,合欢花水煎液减少Period3基因敲除型纯合子小鼠日初的清醒时间,增加NREM睡眠时间,使小鼠入睡更早[18]。
2.生物钟与心血管疾病
心血管疾病如心肌梗死或室性心律失常的发作时间呈现昼夜节律。如急性心肌梗死、肺栓塞大多发生在清早[19]。心血管疾病发病的基础是自主神经活动、血浆皮质醇水平或肾素-血管紧张素活性的昼夜变化。血压在人体中表现出昼夜节律,血压在休息期间夜间下降,早晨经历急剧上升(被称为早晨激增),通常在下午晚些时候达到峰值[20]。血压的昼夜节律也存在于小鼠和大鼠模型中,这些模型通常用于模拟人类心血管生理学。甚至有文献报道[21]脑动脉具有功能性昼夜节律,并表现出昼夜节律对ATP的血管反应性,阻塞性睡眠呼吸暂停可减弱大脑动脉的这些节律,这可能有助于治疗阻塞性睡眠呼吸暂停相关的脑血管疾病。
3.生物钟与抑郁
改变光照条件使昼夜发生变化,生活方式的改变都会使机体产生一系列如冲动、躁狂和抑郁的情绪异常变化,说明生物钟可能在抑郁的产生中扮演重要的角色。抑郁症患者有明显的情绪变化,有报道[22]情绪的异常变化也会影响中枢生物钟系统的功能。大鼠脑内中枢神经区的时钟基因的表达会随着大鼠抑郁症状改变,而呈现与之相对应症状的改变。抑郁症发病常伴有内分泌功能的改变,特别是褪黑素,是由松果体分泌的一种节律信号,能矫正机体生物钟,用于治疗睡眠节律障碍而发生的抑郁症状[22]。有研究β-细辛醚与褪黑素作用相似,通过改变同一时间内时钟基因的表达,达到治疗抑郁症的效果[23]。
4.生物钟与痤疮
生物钟紊乱导致了内分泌如肾上腺皮质激素、性激素的紊乱,增加细胞因子的分泌,产生了促炎症反应;加之情绪的恶化等,出现了痤疮。中医认为生活规律的改变,引起了生物钟的改变,导致肝阴受损,情志失调,损及它脏,脏腑功能紊乱,湿、热、痰、瘀乃生,发为痤疮。中医与现代医学均认为生活规律紊乱可致痤疮的发生。从中医的病因病机角度分析,生物钟的紊乱,导致了相应脏器的功能平衡失调,其中肝肾较易受损,出现了肝肾阴虚、肝郁肾虚等病机,治疗离不开“疏肝补肾、养阴退虚热”的基本治法[25,26]。
子午流注与生物钟的对比
子午流注是在中医的理论指导下,将人体看做一个整体,对机体节律活动的综合如机体的阴阳生理年节律,气血盈亏月节律和五脏病自然史节律等的描述和观察加以重视。机体的五脏即五脏本身以及与五脏相关的五体、九窍、六腑等,所以研究五脏生理节律也就包括了所有脏象学说内容。中医以研究人体综合节律为主。
现代的生物钟节律主要研究的是机体的某个组织器官、某项功能、某种物质的变化。几乎所有哺乳动物细胞中都发现了生物钟,包括心肌细胞、成纤维细胞、血管平滑肌细胞和内皮细胞[27]。已深入到细胞、分子、基因水平去研究人体节律活动的方式与动因。如血糖、血压、体温、新陈代谢等的昼夜变化,机体激素水平如皮质激素、胰岛素等的昼夜分泌模式。在一个给定的组织中,10～15个基因很可能由这个分子生物钟调节,并且时钟的靶基因以组织特异性方式变化。如时钟机制与肾脏中的离子转运基因和肝脏代谢途径基因的调控有关[28]。
药物合适的给药时间
中药延胡索具有活血、利气、止痛的功效,在不同时间配伍不同的药,其止痛作用有所不同。在卯时,配伍清热止痛类药镇痛作用最好,在午时,配伍补虚止痛类镇痛作用最好,在酉时,配伍祛瘀止痛类药镇痛作用最好[29]。部分药物的最佳服药时间见表1。说明不同的时间给药会影响药物的疗效。最近报道宾夕法尼亚大学Perelman医学院的神经学教授Amita Sehgal带领的团队发现,果蝇血脑屏障的渗透率在夜间高于白天,且这种昼夜节律是由“血脑屏障内支持细胞(support cells)中的一个分子时钟”控制的。虽然在昼夜循环过程中癫痫的发病率没有变化,但与白天服用抗癫痫药物phenytoin的果蝇相比,夜间服用该药的果蝇在癫痫发作后用于恢复的时间更短[30]。这些研究表明,对于作用于大脑的药物而言,给药时间是需要特别考虑的。据悉,基于这项成果,科学家们也在开发一类用于调节血脑屏障生物钟的药物。
讨论
子午流注,历史渊源,与人体的生理、病理,古代天文、历法及天人相应哲学思想等是分不开的,重视的是综合节律。而生物钟是生物节律、是机体的一种固有的内源性特征,它强调的是单一节律。两者应互相汲取各自的优点,综合归纳,对机体生物节律认识更加可靠、全面、真实。文章介绍了子午流注理论、生物钟以及与相关疾病的研究。掌握疾病在合适的时机选择用药,极其重要,切实推广真正有实践应用价值的理论,使之更好地为人类的健康服务。
中医历来强调人体生理病理活动和自然界的变化息息相关。“子午流注学说”更是强调天人合一、天人相应,机体内环境会随着外界自然环境的变化而变化[31]。中医理论的“阴阳学说”中,阴阳消长节律从宏观概括了人体生理节律性变化的规律。因此,中医在治疗疾病的过程中不仅是“因时用针”更是“因时用药”[32]。
有研究加味四逆散卯、酉时给药主要是通过调节下丘脑SCN中Bmal1和Clock的表达及其时间节律达到较好的抗抑郁效应[33]。同一种药物、同一剂量,在一天中的不同时间服用,其疗效和毒性可能相差几倍,甚至几十倍。因时制宜为中医学重要的治疗原则,因时用药,即依据四时气候对疾病的影响,而选用有针对性的药物。根据人体生物钟的规律性和周期节律性的变化,制定不同疾病的用药时间和剂量;正确的因时给药可收到事半功倍的效果。因此根据人体的生理周期及节律性来确定合理用药方案,选择最佳用药时间,将有助于提高药物的疗效,减少药物剂量和不良反应,为合理用药提供依据。
来源：中华中医药杂志 作者：李艳 郭晖 宋亚刚 苗明三
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