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嗜酸粒细胞凋亡与哮喘气道炎症

嗜酸粒细胞凋亡与哮喘气道炎症

中华结核和呼吸感染 1998年第4期第0卷 综述

作者:戴爱国 张平

单位:421001 衡阳,衡阳医学院第一附属医院呼吸内科

  支气管哮喘(哮喘)是一种以嗜酸粒细胞(EOS)、肥大细胞反应为主的气道变应性炎症和气道高反应性(AHR)为特征的疾病。 目前认为,气道炎症是哮喘AHR的基础,而无论过敏性还是非过敏性哮喘气道炎症都以EOS浸润和激活为最终共同途径,以糖皮质激素为主的抗炎药物也主要针对EOS而起作用。目前已知有多种机制参与了哮喘气道炎症中EOS的趋化、浸润、激活、增殖及释放炎症介质等,然而,EOS如何从气道粘膜脱落及哮喘气道炎症消退的机理目前尚非十分清楚。 晚近研究表明EOS凋亡在其中起着非常重要的作用。

  一、细胞凋亡及凋亡相关基因

  细胞凋亡也称程序性细胞死亡(PCD),是细胞接受某种信号后或某些刺激后一种主动的、由一些凋亡相关基因相互作用的细胞消亡过程。形态学上,凋亡的细胞体积缩小,质地致密的染色质块边集、断裂成许多固缩核碎片,细胞骨架裂解、质膜出芽、形成膜包裹的致密的凋亡小体。DNA双链在核小体联结部位逐渐断裂,形成一系列长度约185碱基对整数倍,在凝胶电泳中呈梯状图谱的核苷酸片段[1]。凋亡与坏死不同,其发生具有积极的生物学意义,为维持机体内环境稳定所必需。不同诱发因素、不同类型细胞均有不同凋亡过程。细胞凋亡与有丝分裂相互协调,共同调控胚胎发育、器官发育与退化、免疫,造血等生理过程。如果细胞凋亡与有丝分裂平衡失调,则可导致疾病的发生。

  细胞凋亡相关基因大致分两类:一类是细胞死亡遗传学相关基因,另一类是与细胞死亡相关的癌基因、抑癌基因和病毒基因。死亡遗传学相关基因的研究多在美丽线虫中进行,发现构成其胚胎的1 090个细胞中有131个以细胞凋亡而告终。并将凋亡过程分为死亡的发生、死亡细胞的吞噬和降解等几个阶段。细胞死亡发生相关基因有ced-3、ced-4、ced-9;与死亡细胞吞噬作用相关基因有ced-1、 ced-2、ced-5、ced-6、ced-7、ced-8、ced-10;与死亡细胞降解核酸酶相关基因nuc-1及一些影响特殊类型细胞死亡相关基因。上述线虫研究部分阐明了细胞凋亡的基因调控机制,但在哺乳动物细胞中调控凋亡的则主要是癌基因、抑癌基因和病毒基因,目前已证实的凋亡相关基因包括bcl-2、c-myc、p53、腺病毒基因E1A、E1B等[3],另外还有白细胞介素1β转化酶(ICE)和细胞表面抗原基因Fas/apo-1。ICE与美丽线虫ced-3高度同源[2];Fas/apo-1基因编码的膜蛋白为肿瘤坏死因子受体超家族的成员之一,其激活可诱发细胞凋亡。

  二、EOS凋亡与哮喘气道炎症机制

  EOS凋亡异常在哮喘气道炎症发生中的作用研究最近才起步。Tsuyuki等[4]和Kitagaki等[5]分别在致敏小鼠和大鼠哮喘模型中证实支气管肺泡灌洗液(BALF)中EOS凋亡与气道炎症密切相关,BALF中EOS凋亡受抑制从而介导气道变应性炎症的发生。Woolley等[6]则对11例哮喘患者急性加重期及糖皮质激素治疗2周后,痰、外周血的EOS凋亡进行检测,发现治疗后患者肺功能明显改善,伴有激活的EOS数明显减少,而EOS凋亡明显增加。上述研究表明,气道EOS凋亡受抑制则介导了哮喘气道炎症的发生,而EOS凋亡增多则为哮喘气道炎症消退的重要机制。

  目前已知,细胞因子如白细胞介素3(IL-3)、白细胞介素5(IL-5)、粒细胞-巨噬细胞集落剌激因子(GM-CSF)等和信使分子如一氧化氮(NO)等与EOS在气道组织聚集、激活、存活时间及信息传递等均有密切关系,从而参与由EOS介导的哮喘气道炎症发生。最近体外实验表明[4,7,8],无细胞因子培养液培养动物和的EOS,EOS迅速出现凋亡,而培养液中加入IL-3、IL-5或GM-CSF则能明显抑制EOS凋亡,且在一定范围内呈量-效依赖关系。Zhang等[9]则采用支气管成纤维细胞与EOS联合培养的方法,也证实成纤维细胞释放GM-CSF增多而明显抑制EOS凋亡,使EOS存活时间延长, 从而为哮喘气道EOS聚集、 浸润等提供了重要依据。Yousefi等[10,11]则进一步发现IL-3、IL-5、GM-CSF与其受体β亚基结合而抑制EOS凋亡的机制必需依赖Lyn和Syk酪氨酸激酶的激活。

  Beauvais等[12]通过检测培养外周血EOS凋亡发现,NO供体具有明显抑制EOS凋亡的作用,但该作用可被可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)抑制剂所拮抗,因此认为NO抑制EOS凋亡在介导和放大EOS炎症中起重要作用,其机理可能部分依赖激活sGC而释放环磷鸟苷。

  Tsuyuki等[4]发现用抗Fas单克隆抗体(1 ng/ml~1 mg/ml)体外培养致敏小鼠BALF中EOS 24~72小时,出现EOS生存能力丧失,且呈量-效和时效依赖关系;尽管IL-3、IL-5、GM-CSF能防止EOS凋亡,但不能阻止抗Fas抗体诱导的EOS凋亡。进一步在EOS增多症肺内注入抗Fas单抗, 4~12小时后BALF内EOS总数明显减少,而EOS凋亡明显增多。最近在的EOS凋亡研究中也得到相同结果[7,13,14]。这些研究表明Fas抗原表达及激活介导了和动物EOS凋亡,这可能为EOS介导的哮喘气道炎症中EOS消退、脱落的重要机制。

  三、EOS凋亡与哮喘气道炎症治疗

  EOS为主介导的气道炎症是哮喘最根本的特征,而以糖皮质激素为主的抗炎治疗则是目前最主要、最根本的措施,然而,糖皮质激素的抗炎机理尚未完全明了。近年来糖皮质激素针对EOS凋亡的研究有了突破性进展。Adachi等[15]体外实验表明以10-6 mol/L甲基泼尼松诺龙能明显诱导豚鼠EOS凋亡,且完全拮抗1 ng/ml IL-5对培养EOS存活时间延长作用。Woolley等[6]对11例哮喘患者吸入糖皮质激素2周,发现治疗后患者肺功能改善,伴有气道EOS炎症的消退,主要表现在于气道EOS数目及激活的EOS百分比均明显减少,而气道EOS凋亡比例则明显增加。上述结果表明,糖皮质激素诱导EOS凋亡可能为其抗哮喘气道炎症的重要机理。Meagher等[16]进一步研究发现地塞米松诱发EOS凋亡是通过糖皮质激素受体所介导的。而Druilhe等[14]研究结果表明,地塞米松诱导EOS凋亡机制可能与激活Fas密切相关。

  糖皮质激素(类固醇)使大部分哮喘患者气道炎症和症状得到控制,但临床上仍有部分患者虽经积极合理的糖皮质激素治疗, 其临床症状仍不能缓解甚至加重,或治疗虽有效但长期依赖激素。因而,临床上根据哮喘对糖皮质激素敏感性和依赖程度而分为三种类型:即类固醇敏感型、类固醇抵抗型和类固醇依赖型。后两种类型为临床治疗的难题, 国外针对此两种类型哮喘已在临床上使用免疫抑制剂环孢素 A(CSA)治疗并取得了一定疗效(症状、肺功能及气道炎症均有改善)。然而,CSA抗哮喘机理尚不清楚。Kitagaki等[5]用10%胎牛血清培养致敏哮喘大鼠肺泡灌洗液(BALF)细胞,培养24小时内50%以上的EOS出现凋亡, 而加入激活脾细胞培养上清液(含各种细胞因子)则明显抑制EOS凋亡,但在培养液加入浓度>0.1 mmol/L CSA时,EOS凋亡明显增加,即使有激活脾细胞培养上清液存在的情况下亦如此。结果提示,CSA促进激活的EOS凋亡可能为其抗哮喘气道EOS炎症的重要机理。但CSA促进EOS凋亡的确切机制目前尚不清楚。

  茶碱是治疗哮喘的常用药物之一。近年许多研究表明,其除了舒张支气管平滑肌的作用外,茶碱对哮喘的疗效部分源于其抗气道炎症作用。已有研究表明茶碱能抑制哮喘动物和的气道粘膜EOS浸润、激活及炎症介质的释放等。晚近研究表明,茶碱能诱导EOS凋亡。Adachi等[15]采用体外培养致敏豚鼠EOS,用电镜及DNA片段电泳法检测EOS凋亡,发现10-4 mol/L氨茶碱培养豚鼠EOS时能明显诱导其凋亡,且能完全逆转1 ng/ml IL-5对培养EOS存活延长作用。Ohta等[17]用茶碱培养EOS也得出相同结果。上述研究表明,茶碱诱导EOS凋亡可能为其抗哮喘气道炎症的机理之一。

  参考文献

  1 Martin SJ, Green DR. Apoptosis and cancer: the failure of controls on cell death and cell survival. Crit Rev Oncol Hematol, 1995, 18: 137-153.

  2 Nicholson DW, Ali A, Thornberry NA, et al. A dentification and inhibition of the ICE/CED-3 protease necessary for mammalion apoptosis. Nature, 1995, 376: 37-43.

  3 Hengartner M, Horvitz HRC. Elegans gene ced -9 encodes a functional homolog of the mammalian proto-oncogen bcl-2. Cell, 1994, 76: 665-676.

  4 Tsuyuki S, Bertrand C, Erard F, et al. Activation of the Fas receptor on lung eosinophils leads to apoptosis and the resolution of eosinophilic inflammation of the airways. J Clin Invest, 1995, 96: 2924-2931.

  5 Kitagaki K, Niwa S, Hoshiko K, et al. Augmentation of apoptosis in bronchial exuded rat eosinophils by cyclosporin A. Biochem Biophys Res Commun, 1996, 222: 71-77.

  6 Woolley KL, Gibson PG, Carty K, et al. Eosinophil apoptosis and the resolution of airway inflammation in asthma. Am J Respir Crit Care Med, 1996, 154: 237-243.

  7 Hebestreit H, Yousefie S, Balatti I, et al. Expression and function of fas receptor on human blood and tissue eosinophils. Eur J Immunol, 1996, 26: 1775-1780.

  8 Walsh GM, Williamson ML, Symon FA, et al. Ligation of CD69 induces apoptosis and cell death in human eosinophils cultured with granulocyte-macrophage colony-stimulating factor. Blood, 1996; 87: 2815-2821.

  9 Zhang S, Mohammed Q, Burbidge A, et al. Cell cultures from bronchial subepithelial myofibroblasts enhance eosinophil survival in vitro. Eur Respir J, 1996, 9: 1839-1846.

  10 Yousefi S, Hoessli DC, Blaser K, et al. Requirement of Lyn and syk tyrosine kinases for the prevention of apoptosis by cytokines in human eosinophils. J Exp Med, 1996, 183:1407-1414.

  11 Yousefi S, Blaser K, Simon HU. Activation of signaling pathways and prevention of apoptosis by cytokines in eosinophils. Int Arch Allergy Immunol, 1997, 112: 9-12.

  12 Beauvais F, Michel L, Dubertret L. The nitric oxide donors, azide and hydroxylamine, inhibit the programmed cell death of cytokine-deprived human eosinophils. FEBS Letters, 1995, 361: 229-232.

  13 Matsumoto K, Schleimer RP, Saito H, et al. Induction of apoptosis in human eosinophils by anti-Fas antibody treatment in vitro. Blood, 1995, 86: 1437-1443.

  14 Druithe A, Cai Z, Haile S, et al. Fas-mediated apoptosis in cultured human eosinophils. Blood, 1996, 87: 2822-2830.

  15 Adachi T, Motojima S, Hirata A, et al. Eosinophil apoptosis caused by theophylline, glucocorticoids, and macrolides after stimulation with IL-5. J Allergy Clin Immunol, 1996, 98:207-215.

  16 Meagher LC, Cousin JM, Seckl JR, et al. Opposing effects of glucocorticoids on the rate of apoptosis in neutrophilic and eosinophilic granulocytes. J Immunol, 1996, 156: 4422-4428.

  17 Ohta K, Sawamoto S, Nakajima M, et al. The prolonged survival of human eosinophils with interleukin -5 and its inhibition by theophylline via apoptosis. Clin Exp Allergy, 1996, 26(suppl 2): 10-15.

(收稿:1997-08-14  修回:1997-12-24)


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