支气管哮喘的细胞因子疗法

中华结核和呼吸感染 1998年第8期第21卷 综　　述

作者：李明华

单位：266002 青岛，山东青岛中西医结合医院

　　细胞因子是一种由细胞释放的具有高效调节能力和对宿主的细胞功能进行非酶性方式调节的可溶性糖蛋白,细胞的信息、细胞间质介导的信息和细胞因子共同组成了复杂的细胞信息代码系统。近年来有关细胞因子研究的升温主要因为其具有广泛的临床应用前景,在哮喘的防治中也具有重要价值。

　　一、与细胞因子疗法相关的基础研究

　　在过去的10年里,对哮喘发病机制中的细胞因子生物学给予了较大的关注,已知细胞因子参与了哮喘气道炎症调节的各个环节,包括以下几个方面^［1］:(1)抗原的提呈、信息传递和基因转录;(2)IgE的合成与灭活;(3)粘附分子的表达;(4)炎性细胞的分化、趋化、浸润和激活;(5)气道炎症损伤的形成过程和气道平滑肌痉挛的调节。目前已知参与哮喘发病机制调节的细胞因子及其作用可见附表。

　　TH细胞在抗原的刺激下可分化为TH₁细胞和TH₂细胞,这两种TH 细胞亚型均参与了细胞因子的合成和分泌。TH₁细胞分泌TH₁类细胞因子如IL-2、IFN-γ、TNF-β、IL-12和IL-18等,是Ⅳ型变态反应和细胞免疫中重要效应细胞,TH₂细胞则分泌TH₂类细胞因子如IL-4、IL-3、IL-5、IL-9、IL-10、IL-13和GM-CSF等^［2］。参与哮喘的免疫学发病机理调节的主要为TH₂细胞分泌的细胞因子,包括IL-4、IL-13、IL-5 、IL-3、GM-CSF和趋化性细胞因子等。众所周知,IL-4是促进体内IgE合成的主要细胞因子,近年来证实IL-4除具有通过诱发免疫球蛋白γ4和ε重链的转录,进而促进B细胞增殖生长和合成IgE等抗体外,还可诱发T细胞的增殖,使未定型的T细胞分化为TH₂细胞^［2］；IL-4还能促进VCAM-1等粘附分子的表达,参与了炎性细胞的趋化和聚集过程，IL-4的上述作用在哮喘的发病机制中具有重要作用。IL-13和IL-4一样,可以促进B细胞的增殖和活性,被认为与IL-4有30%的同种性,可以诱导IgE的同型转换以及诱发VCAM-1的表达,此外,IL-13还在选择性募集嗜酸性粒细胞和淋巴细胞中起重要作用^［1］。IL-5是强力的嗜酸性粒细胞增殖和趋化因子,除可激活成熟的嗜酸性粒细胞,诱导嗜酸性粒细胞释放炎性介质和毒性颗粒蛋白外,还可通过诱导嗜酸性粒细胞的凋亡(apoptosis)来延长嗜酸性粒细胞的寿命^［3］。IL-3和GM-CSF等细胞因子也在嗜酸性粒细胞的激活和延长生存期中有重要作用。

　　二、细胞因子疗法的临床应用

　　通过恰当的细胞因子疗法可以增加TH₁类细胞因子的产生或抑制TH₂类细胞因子的表达和功能,从而达到在发病的早期治疗哮喘的目的,目前主要通过以下四条途径进行治疗。

　　1.阻断某些细胞因子的表达：可以阻断参与气道炎症的细胞因子表达的药物包括环孢霉素-A、FK-506和糖皮质激素等。环孢霉素-A的药理机制是其可通过干扰一种依赖钙调蛋白的蛋白磷酸酶的物质Calcineurin,从而阻止T细胞的细胞因子基因的转录和表达,此外环孢霉素-A还可抑制T细胞的激活和抑制T细胞释放IL-2、IL-3、IL-4、IL-5和肿瘤坏死因子(TNF)。临床研究发现环孢霉素-A可显著地降低特应性患者周围血嗜酸性粒细胞的数目和改善糖皮质激素依赖型哮喘患者的肺功能。FK-506是一种免疫抑制剂,其结构与环孢霉素-A不同,但与环孢霉素-A有相似的活性,也可抑制Calcineurin的活性,阻止T细胞的IL-4、IL-5基因转录。糖皮质激素的药理机制虽然较为复杂,但其阻断T细胞的基因表达和抑制多种细胞因子的产生(包括IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、TNF和各种趋化因子)是其抗炎作用的主要机理^［4］,糖皮质激素对细胞因子的作用包括:(1)通过抑制IL-1和TNF可防止粘附分子的表达和炎性细胞的趋化;(2)通过抑制IL-3、IL-5和GM-CSF可抑制嗜酸性粒细胞和嗜碱细胞的功能和活性;(3)通过抑制IL-4和IL-13来阻断IgE的合成和内皮细胞表达VCAM-1等粘附分子;(4)通过抑制IL-2可减少T细胞的反应;(5)通过抑制趋化性细胞因子可以减少炎性细胞向气道内的跨内皮转移。糖皮质激素的多途径抑制细胞因子的机理使之成为目前治疗哮喘最有效的抗炎药物。

　　2.细胞因子拮抗剂：抗IL-4单抗是一种极具发展潜力的抗炎剂,研究证实抗IL-4单抗可以明显抑制IL-4对IgE的诱生、减少VCAM-1的表达和减轻哮喘患者由抗原诱发的对糖皮质激素的抵抗^［5］。可溶性IL-4R是一种自然产生的分子物质,由于其缺乏IL-4R的膜转移作用和细胞浆区作用而可拮抗IL-4。研究表明重组可溶性IL-4R可抑制IL-4诱发的B细胞分化和减少IgE的合成,作用强度与抗IL-4单抗相似,可溶性IL-4R还可抑制T细胞的反应。

　　针对其它细胞因子的单克隆抗体在哮喘的治疗中也显示了一定的作用。动物实验表明抗IL-5单抗可以完全阻断致敏豚鼠的嗜酸性粒细胞浸润和降低气道高反应性^［6］。抗IL-2单抗也可改善哮喘患者对糖皮质激素的不敏感^［5］。在气道炎症的炎性细胞聚集中具有重要作用的趋化性细胞因子也可能成为细胞因子疗法的靶因子,拮抗趋化性细胞因子的动物实验表明,MIP-1α与气道内的嗜酸性粒细胞浸润有密切关系,用抗MIP-1α抗体治疗可以明显地抑制变应原诱发的气道炎症中嗜酸细胞的浸润^［7］。

　　3.细胞因子受体拮抗剂：利用可拮抗气道炎症中某些关键细胞因子受体活性的分子物质可为哮喘病的治疗提供新的途径。IL-1Ra是一种自然产生的细胞因子拮抗剂,其与IL-1受体结合后可以拮抗IL-1的活性,用IL-1Ra预先处置特应性患者的周围血单核细胞可使体内合成特异性IgE的能力降低,同时可抑制体内GM-CSF和可溶性CD⁺₂₃的合成。Okada等^［8］研究了IL-1Ra对抗原诱发的豚鼠迟发相哮喘反应的影响,发现提前给予IL-1Ra可以降低迟发相哮喘反应中的气道阻力和减少支气管肺泡灌洗液中低密度嗜酸性粒细胞的数目。近年来还发现了可以拮抗IL-4受体的IL-4突变蛋白,其可高亲合力地与IL-4受体结合,已证实其可以拮抗IL-4和IL-13的活性,同时可使血清总IgE水平下降90%，目前发现IL-4突变蛋白降低IgE水平的活性是特异性的,对血清总IgG水平没有影响^［9］。上述研究提示IL-1Ra和IL-4突变蛋白在治疗哮喘中可能具有较大的潜力。

　　4.调整TH₁和TH₂的细胞因子平衡TH₁细胞释放的细胞因子和TH₂细胞释放的细胞因子之间的比例失衡是哮喘病的主要免疫学机制,通过给予TH₁类细胞因子来恢复TH₁类细胞因子和TH₂类细胞因子之间的平衡是哮喘免疫治疗的途径之一。可用于哮喘治疗的TH₁类细胞因子包括IL-12、IFN-α和IFN-γ,研究表明TH₁类细胞因子可以降低TH₂细胞的活性和促进TH₁的细胞功能。动物实验证实IL-12可以降低豚鼠吸入抗原后诱发的气道高反应性和肺内的嗜酸性粒细胞浸润^［10］,研究表明重组IL-12可以抑制IL-4诱导的人单核细胞合成IgE、促进IFN-γ合成和减少IL-4和IL-5的表达。IL-18是一种IFN-γ诱导因子(IGIF),研究发现重组IL-18可以和IL-12共同抑制小鼠B细胞合成IFN-γ,从而降低小鼠体内的IgE水平。近年来应用重组IFN-γ治疗哮喘也取得了一定进展,基础研究已证实IFN-γ可以抑制TH₂细胞的功能、阻断IgE的合成、减少嗜酸性粒细胞的浸润和活性。临床研究表明重组IFN-γ皮下给药时效果不佳,而吸入重组IFN-γ则取得了一定的疗效,Boguniewicz等^［11］给5例轻度哮喘患者雾化吸入重组IFN-γ治疗,在治疗19天后患者可很好地耐受,支气管肺泡灌洗液中的嗜酸性粒细胞数目、白细胞介素1、白细胞介素8均明显减少,临床症状也有所改善。上述研究提示了采用IL-12、IFN-γ等细胞因子调节TH₁和TH₂细胞之间的细胞因子平衡是治疗哮喘的新途径。

　　通过雾化吸入IFN-γ治疗的研究,为其它细胞因子雾化吸入治疗哮喘起到了借鉴作用,近年来通过动物实验证实,吸入给药是细胞因子疗法治疗哮喘最有效的给药途径,比皮下、静脉和口服给药更为有效,研究已表明雾化吸入可溶性IL-4R可以抑制哮喘豚鼠的气道高反应性和降低抗原-特异性IgE的水平^［12］。

　　参考文献

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(收稿：1997-12-17　　修回：1998-03-19)

附表　细胞因子在哮喘发病中的作用

　　注：IL=白细胞介素，IFN=干扰素，GM-CSF=粒细胞巨噬细胞集落刺激因子，CTAP=结缔组织活性肽，NAP=中性粒细胞激活蛋白，MCP=单核细胞趋化肽，TNF=肿瘤坏死因子，MIP=巨噬细胞炎性蛋白