儿童哮喘茶碱缓释剂的血药监测和临床应用

中华结核和呼吸感染 1999年第11期第22卷 药物与临床

作者：陈再历　刘敏　陈育智

单位：100020 北京，首都儿科研究所

　　茶碱作为疗效确切的平喘药物，在临床已应用50多年，它除具有舒张支气管平滑肌作用外，近年研究证明该药在小剂量下即显示有抗气道炎症和免疫调节作用，使茶碱的应用更加受到临床的重视。由于茶碱半衰期短，常规制剂一般每6小时给药1次，随着药剂学的进步，各种茶碱缓释剂或控释剂陆续应用于临床，不仅方便病患儿，也提高了疗效。鉴于国内儿科这方面的临床资料较少，我们对长效茶碱缓释剂片(葆乐辉)，在哮喘儿童临床应用的疗效和血药浓度进行观测，以探讨儿童茶碱缓释剂的合理应用。

　　对象和方法　1.对象：选择我所哮喘专科门诊急性喘息发作的哮喘患儿35例，诊断符合中华医学会呼吸分会1993年制定的诊断标准。年龄5岁半到15岁，平均9.3±2.4岁，男26例，女9例。

　　2.药物和方法：茶碱缓释片，选择葆乐辉(上海先灵葆雅药有限公司生产)，每片含无水茶碱400 mg。服药剂量约10 mg/kg，按体重计算剂量后取整为1片、1/2片或3/4片，每日1次，于晚饭后吞服。观察期间禁用其他茶碱制剂，禁服大环内酯类药物和可乐类饮料，不同时服用其他直接扩张支气管药物。

　　3.观察项目：(1)血药浓度：连续服药3天后，在服药后的4小时、12小时或24小时取静脉血1 ml，分离血清，检测茶碱浓度。茶碱检测方法采用高效液相色谱方法^［1］，由本科实验室完成。(2)临床情况：入选时详细检查并记载患儿的喘息症状体征，包括咳嗽、喘息和肺内哮鸣音情况，服药3天后复查，观察其变化，判断疗效，同时观察有无副反应。

　　结果　(1)茶碱浓度：服药后稳态血药浓度及6例患儿血药波动情况见表1，2。(2)临床疗效：35例急性喘息发作哮喘患儿，服药3天后24例喘息缓解，11例喘息减轻，特别是对夜间咳嗽、喘息明显患儿，疗效更明显。表明其较好的平喘作用和缓释剂优点。(3)不良反应：35例患儿服药后，有1例患儿出现恶心和轻微呕吐，测血药浓度服药后12小时为11.3μg/ml，停药后症状消失。其他患儿未见毒副反应。

表1　服药后稳态血药浓度

表2　6例患儿血药波动情况(±s)

　　注：波动百分率=(峰浓度-谷浓度)/谷浓度　　讨论　茶碱不仅具有明显舒张支气管平滑肌作用，还可以降低支气管的气道反应性，减轻运动诱发哮喘。在血药浓度10～20μg/ml时支气管扩张作用最强，血药浓度大于20 μg/ml可出现毒副反应。以往用药主要用于对症止喘，所以，临床力求血药浓度在10～20μg/ml范围内。但该浓度范围与中毒浓度非常接近，而且茶碱代谢存在个体差异，个别患者可出现一些副反应。

　　研究发现茶碱血药在大于5 μg/ml时即表现出有效的支扩作用^［2，3］。近年发现茶碱还具有抗气道炎症和免疫调节作用。气道抗炎作用在较低浓度下即可表现，可以抑制炎性细胞的活化，抑制T淋巴细胞由外周血循环向气道粘膜的转移。临床观察发现，哮喘患者应用长效茶碱且在较低血药浓度水平治疗6周后(血药浓度为6.6μg/ml)，在吸入抗原24小时后做支气管镜检和活检，发现支气管粘膜中EG2阳性嗜酸细胞数较服药前明显减少。支气管肺灌洗液中，CD⁺₈ t细胞明显增加，活性CD⁺₄ T细胞减少^［4］，表明小剂量茶碱的抗炎效果。

　　以上进展，使得茶碱不仅在治疗而且在预防慢性哮喘发作的治疗方面受到重视。适当降低茶碱用药，减少副反应的机会，利用其舒张平滑肌、抗炎和免疫调节作用，治疗和预防喘息发作。有学者观察小剂量皮质激素吸入配合小剂量茶碱口服，用于难治性哮喘，临床疗效满意，肺功能改善，减少了两药用量，副作用减轻^［5］。另外，茶碱缓释剂在国外普遍应用，更方便了临床。该剂型特点是服药次数少，每日服药1或2次，血药浓度稳定，维持时间长，疗效稳定，即减少了血药水平的波动，提高了疗效，又减少了副反应的机会，也方便了服药，提高了服药顺应性和生命质量。受到普遍欢迎。有专家指出，茶碱在对慢性症状性哮喘的预防性治疗应用有广泛的前景^［6］。

　　对一种药的评价主要从安全、有效、方便三方面考核。葆乐辉系新型茶碱缓释剂，每天只服一次，35例患儿，服药后，24例喘息完全缓解，其他患儿喘息症状也明显减轻。其中部分患儿曾服用普通β₂激动剂后喘息控制不满意，改用葆乐辉后症状消失或明显减轻。不同制剂，吸收时间和药代特点不同；服法不同，疗效也不等。本观察，患儿平均用药7.9±2.1 mg/kg/天，一次吞服，连服3天后12小时的稳态血药浓度9±3.2 μg/ml，最高为13μg/ml，在有效浓度范围。另外，服药后4、12小时血药波动百分率39.8，一例24小时时测血药水平波动百分率只有33.3，说明血药水平稳定，维持时间长。观察中，有一例出现恶心呕吐，当时血药浓度为11.3μg/ml，其余患儿未见任何副反应。表明，此剂量安全、有效。为方便临床用药，可按8～10 mg/kg/日初步计算，然后据患儿体重适当调整成半片或一片吞服。我们在临床已给大量患儿按此剂量应用，未见血药过高和明显副反应现象。按药代学特点，建议每日晚饭后吞服，即可以减轻胃肠刺激，又保证夜间有合适的血药水平，尤其适宜对夜间发作明显或晨起有咳嗽的喘息儿童。

　　参考文献

　　1　陈再历，张梓荆，陈育智.哮喘儿童茶碱代谢动力学及临床应用.中国临床药理学杂志，1989，5：97.

　　2　Rachelefsky GS, Katz RM, Siegel SC. Sustained release theophylline preparation: effect in children asthma with low serum theophylline level. Ann allergy, 1978,40：252.

　　3　Vozeh S, Kewitz G, Perruchoud A, et al. Theophylline serum concentration and therapeutic effect in severe acute bronchial obstruction: the optimal use of intravenously administered aminophylline. Am Rev Respir Dis, 1982,125：181.

　　4　Sullivan P, Bekir S, Jaffa Z, et al. Anti-inflammatory effects of low-dose oral theophylline in atopic asthma. Lancet, 1994,343：1006.

　　5　Evans DJ, Taylor DA. A comparison of low dose inhaled budesonide plus theophylline and high dose inhaled budesonide for moderate asthma. N Eng J Med,1997,337：1412.

　　6　Weinberger M and Hendeles L. Theophylline in asthma. N Eng J Med,1996,334：1380.

(收稿：1999-05-13　　修回：1999-07-01)