肿瘤坏死因子－α与幽门螺杆菌感染的关系研究进展

　　广西医学1999年6月第21卷第3期

　　广西卫生管理干部学院

　　梁谷综述

　　广西医科大学一附院

　　陈振侬　洪瑞香审校

　　关键词：肿瘤坏死因子（TIVF-α） 幽门螺杆菌（Hp)

　　肿瘤坏死因子（ tumornecrosisfactor-α， tNF-α）是一种主要由单核／巨噬细胞产生的、具有广泛生物学活性的细胞因子，除了突出的抗肿瘤作用外，它还参与炎症反应、免疫调节、组织修复，在许多疾病的发生、发展中占有很重要的地位^[1]。近20年来，国内外学者对 tNF-α进行了广泛研究，发现幽门螺杆菌（ helicobacterPylori， hp）感染者胃粘膜 tNF-α水平升高^[2]，而根除 hp后 tNF-α水平下降^[3]，认为 tNF-α参与了 hp感染及其相关性胃十二指肠疾病的致病机制。本文就 tNF-α与 hp感染之间的关系研究进展作出综述。

　　1 TNF-α与 hp的关系

　　幽门螺杆菌（ hp）在慢性活动性胃炎和消化性溃疡中的作用已得到公认，根除 hp不仅使胃炎缓解、溃疡愈合，而且显著降低其复发，甚至根治^[4]。但迄今对 hp的致病机制尚未十分明确。1991年， crabtree^[2]等发现 hp感染的慢性胃炎患者胃粘膜培养上清液内 tNF-α含明显高于 hp阴性的组织学正常的胃粘膜（ p＜0.001)，在 hp感染患者中，活动性胃炎 tNF-α浓度比非活动性胃炎显著增高（ p＜0.05)， hp感染胃粘膜 tNF-α升高与 iL-6呈正相关。后来， fan^[5]的研究也显示 hp感染的慢性浅表性胃炎患者胃液及胃粘膜匀浆中 tNF-α、 iL-8的浓度明显高于非 hp感染者，但 hp感染者血中 tNF-α浓度与非 hp感染者无差别（ p＞0.05）。说明 hp感染仅限于胃粘膜局部，只有局部的细胞因子产物增加，而血循环中细胞因子并不增加。此外， moss^[3]等用免疫印迹技术，从基因转录水平研究9例 hp阳性的十二指肠溃疡伴胃窦炎症患者，发现其胃粘膜有 tNFmRNA表达，根除 hp后，十二指肠溃疡症状明显减轻，胃粘膜表达 tNFmRNA显著减少（ p＜0.05)，同时伴胃窦炎症细胞减少。提示 tNF-α与 hp感染密切相关。

　　2 Hp及其菌体成分产生 tNF-α的机理

　　hp是革兰氏阴性菌，其外膜成分脂多糖（ lipopolysaccharide， lPS）是单核／巨噬细胞的激活剂。 perez^[6]等研究发现 hp的 lPS激活人的早幼单核细胞和鼠的骨髓巨噬细胞产生 tNF-α，但 hp-LPS这种激活单核／巨噬细胞的能力比大肠杆菌的 lPS低3000倍。动物实验显示，鼠体内注射 hp后6小时，血清 tNF-α是0.2ng／ ml，而注射大肠杆菌后血清 tNF-α是4.7ng／ ml，说明 hp比其它肠道菌有较低的免疫活性，与临床上 hp感染引起局部炎症反应，而大肠杆菌感染引起全身炎症反应有关，也与机体不能自动清除 hp感染有关^[7]。除 lPS外， mai等发现从 hp细胞生长溶液中提取出来的可溶蛋白，可以在几乎完全缺乏 hp-LPS的情况下激活人的单核巨噬细胞，产生 tNF-α、增加单核细胞表面抗原 hLA-DR和 iL-2受体的表达， hp可溶蛋白激活单核巨噬细胞的能力比 hp-LPS强。1996年，他们进一步研究证明，这种可溶蛋白主要成分为 hp尿素酶，从 hp菌株（ uMAB41）提取出来的纯化尿素酶，以不同浓度与单核细胞孵育24小时，结果尿素酶以剂量依赖的方式刺激单核细胞产生 tNF-α、 iL-1、 iL-6、 iL-8，用 rT-PCR方法测出尿素酶引起单核细胞特异性细胞因子信使核糖核酸 tNF-mRNA、 iL-1mRNA、 iL-6mRNA的表达，说明尿素酶在基因子转录水平上调064GuangxiMedicalJournal， jun.1999， vol.21， no.3节单核细胞产生炎症细胞因子^[8,9]。

　　tufano^[10]等用 hp的鞭毛蛋白处理人的单核细胞，3小时后培养液中即可测出 tNF-α，18小时达到高峰，然后开始下降，18小时的 tNF-α释放量比未用 hp鞭毛蛋白处理过单核细胞高43倍。而其它细胞因子，如 iL-8、 iL-6分别于6小时、18小时后相继出现，24小时消失。提示 tNF-α为 hp感染后最早出现的细胞因子，它出现后可介导一系列炎症或免疫反应。目前认为 hp可以通过脂多糖和非脂多糖依赖的方式激活人的单核／巨噬细胞产生 tNF-α。

　　3 TNF-α在 hp感染中的作用

　　tNF-α是具有多功能性的细胞因子，一旦被诱生，则对各种炎症细胞、血管内皮细胞起调节与效应作用。 tNF-α在体外对中性多核白细胞（ pMN）无趋化性，在体内能通过增加细胞间和血管上皮细胞表面粘附分子（ iCAM-1）、（ vCAM-1）的表达，促进白细胞粘附到炎症的血管部位，并通过连锁反应带动很多其它细胞和细胞因子参与机体的防御反应^[11]。 tNF-α刺激胃上皮细胞、单核／巨噬细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞产生 iL-8、 iL-1、 iL-6、血小板激活因子（ pAF）、集落刺激因子（ cSF）等炎性介质， lI-8是一种强大的中性粒细胞趋化剂，能吸引大量的中性粒细胞聚集至感染部位，这些炎症介质将中性粒细胞活化，使之分泌更多的细胞因子，如 lI-1、 iL-8、 tNF-α，进一步扩大炎症反应；同时活化的中性粒细胞也释放大量的细胞内酶，溶酶体酶、氧自由基、花生四烯酸代谢产物，既具有杀伤 hp的积极一面，又有造成上皮细胞免疫损伤的弊端。目前认为强烈的中性粒细胞反应是 hp感染引起胃粘膜组织损伤的重要致病机制之一^[2,4,12]。使用抑制 tNF-α合成和释放的药物，能有效地防止胃粘膜损伤^[13]。

　　4 TNF-α与胃十二指肠疾病

　　hp感染引起胃窦部释放胃泌素增加^[14]，机理未明确。近来有人提出 tNF-α与 hp引起的高胃泌素血症有关。赵逵^[15]等研究显示， hp感染的慢性胃炎和十二指肠溃疡患者胃窦 tNF-α和胃泌素含量增高，且呈正相关关系，根除 hp后胃炎和十二指肠溃疡患者胃窦 tNF-α和胃泌素均明显降低。外源性 tNF-α能刺激体外培养的兔、犬和人的胃窦 g细胞，使基础胃泌素和胃泌素肽刺激的胃泌素释放增加，抗肿瘤坏死因子受体能阻断这种作用，推断 g细胞上存在 tNF受体， hp感染后引起高胃泌素血症与细胞因子特别是 tNF-α有关^[16,17]。 tNF-α参与诱导高胃泌素血症，使胃酸升高，促进十二指肠溃疡形成。 tNF-α对胃主细胞的功能亦有影响， fiorucci^[18]等应用免疫印迹沉淀技术证明豚鼠胃主细胞表面存在 tNF受体，将 tNF-α与分离的豚鼠主细胞孵育，出现剂量和时间依赖性的主细胞存活率下降，胃蛋白酶原、乳酸脱氢酶（ lDH）释放增加，认为 tNF-α与 hp感染引起主细胞释放胃蛋白酶原增加有关，参与消化性溃疡的形成过程。最近研究表明， tNF-α增加 hp感染引起胃上皮细胞过度凋亡的作用，造成胃粘膜上皮细胞凋亡与增殖平衡失调，这可能是引起消化性溃疡、萎缩性胃炎、胃癌的重要机制^[19]。

　　5结语

　　hp感染是个全球性问题，其致病性及其与胃炎、消化性溃疡发病的关系已经明确，但致病机制仍在不断探索之中。通过探讨 tNF-α与 hp感染间的关系，能进一步加深对 hp致病本质的认识，从细胞因子角度防治 hp感染及其相关性胃十二肠疾病，逆转炎症的病理过程，减轻组织器官损伤具有重要意义。

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