幽门螺杆菌致病机制的最新进展

《医学综述》 1999年 第5卷 第4期

上海第二医科大学附属新华医院 任刚 综述 陈强 审校

　　自1983年Warren和Marshall首先从慢性活动性胃炎患者的胃粘膜活检的标本中分离到幽门螺杆菌(Helicobacter pulori,HP)以来，国内外对此进行了大量的研究。本文试从致病因素和机制方面探讨HP的消化系统疾病中的作用。

　　1 有利于细菌定居的因素

　　1.1 螺旋形及鞭毛 螺旋形允许HP在粘液中游动，而不粘附于上皮；鞭毛使其在粘液中有足够的能动性^[1]。

　　1.2 磷脂酰乙酸胺 GM3神经节苷酯及LewisB抗原的特异性依附使HP选择性地定植于胃的粘液分泌上皮细胞^[1]。

　　HP可以影响粘膜腺体的结构及功能，增加粘膜的炎症细胞数量，包括淋巴细胞、单核细胞/巨噬细胞，嗜曙红细胞和浆细胞。浆细胞分泌特异免疫球蛋白G或者SOGA。HP的不少产物都可以作为炎症的调理素^[2]：①多形核白细胞HP合成和分泌FMLP可以引起PMNL的聚集， fMLP所激活的 PMNL可以释放降解酶和反应性氧代谢产物，同时伴有免疫复合物和激活和补体。这些分泌的产物可以破坏上皮细胞的功能和粘液层，这有可能导致胃粘膜屏障的功能丧失^[3]；②感染时单核细胞可以释放白细胞介素、肿瘤坏死因子和自由氧根^[4]。此外可以引起明显的单细胞及巨噬细胞氧化爆发反应^[5]；③可产生粘附因子可能对炎性细胞的趋化移动有影响；④可产生一种血小板活化因子^[2]。它是一种作用很强的磷脂介质在体内可以增强血小板聚集，释放血管活性胺，趋化中性粒细胞，并且具有强烈的致水肿作用；⑤可产生一种血小板因子，但其具体作用机制不明；⑥低分子量化学吸引蛋白吸引中性白细胞和单核细胞，释放反应性的氧类和白细胞介质。

　　3 细胞因子

　　 3.1 肿瘤坏死因子（DNF）HP菌体可提取的脂多糖类（LPS）导致肿瘤坏死因子的产生^[6]。TNF可引起组织损伤、厌食、蛋白质分解、脂类减少、心内膜下炎症、胰岛素耐受、急性期蛋白释放，还可增加肿瘤转移的发生率。

　　3.2 表皮生长因子（EGF）HP在胃癌发生中起作用。一种解释是感染间接地的周到胃新生物的形成，其原因可能是胃上皮表皮生长因子的表达。EGF可促进小肠上皮的发育可直接作用于壁细胞，抑制胃酸和胃蛋白酶的分泌，在有炎症的窦部粘膜比非炎症窦部粘膜的增殖区或其附近。表皮生长因子的浓度更高。另外，在炎症粘膜中，EGF的表达与淋巴细胞有关，淋巴细胞可以通过细胞毒素的释放而导致胃上皮细胞的表皮生长因子的表达^[7]。

　　4 白细胞介质

　　4.1IL-1 HP菌体和提取的LPS导致 IL-1的产生^[6]。IL-1具有细胞保护、抑制胃分泌及胃排空、抑制摄食行为等作用。

　　4.2 IL-2R HP细胞连同纯化的LPS的细胞中提取的蛋白质都够活化单核细胞，活化后的单核细胞能在其表面表达 iL-2受体，IL-2表达的增加，可以促进宿主抵御HP^[6]。

　　4.3 IL-6 取自HP感染的活动性胃炎患者的胃粘膜活检标本的上清液在体外培养，发现在高水平反IL-6^[2]。IL-6具有多种生物学活性，这包括作为第二信号诱发CD4⁺T细胞分泌IL-2，加速TC细胞的分化，诱导B细胞终末分化，刺激B细胞产生抗体。

　　4.4 IL-8 在合并HP感染的窦部活检标本中有高浓度的IL-8分泌，IL-8是一种潜在的中性白细胞趋化性和激活的肽，也是人类中性白细胞活化肽（NAP-1）^[8]。

　　5 脂多糖和表面蛋白质

　　脂多糖可以引起表型的改变、细胞毒素的产生、氧根的形成，而这些又可引发人类单核细胞的激活^[5]。HP表面蛋白质，富含尿素毒酶而不含LPS，刺激HP表型的、转录和功能的改变，以适应高度活化的单核细胞^[6]。

　　6 HP相关酶类

　　6.1 蛋白酶 HP细胞外蛋白酶和脂酶，能容易降解粘膜蛋白和脂类，但这些酶类的活性可以被一种胃肠保护因子sulglycotide所抑制^[1]。

　　6.2 磷脂酶幽门螺杆菌的溶解物含有磷脂酶，能消化单层磷脂，溶化上皮细胞膜和粘液层，增加粘膜的溶觖性^[1]。

　　6.3 尿素酶 HP的尿素酶可产生氨，它对于真核生物的细胞有毒性作用^[2]。最近的调查指出，组织培养的空泡形成可能归因于尿素酶所产生的氨，而不是 hP的细胞毒素^[9]。氨的产生使HP能在胃环境中生存。此外尿素酶所产生的氨与a-酮戊二酸结合形成谷氨酰胺，阻断三羟酸循环，从而减少需氧细胞的ATP合成。

　　7 免疫机制

　　关于HP感染引起的免疫反应已成为目前研究中的一个热点。当HP感染涉及粘膜时，能引起导致癌症生长的免疫反应。已有研究认为，用抗菌素治疗患者合其清除HP，能阻止某些早期类型的胃癌。

　　7.1 淋巴细胞及浆细胞， HP感染时，B和T淋巴细胞都出现，但生在T细胞中，那些产生CD8标志物的出现过度表达^[2]。淋巴细胞和浆细胞可以分泌IGG和IGM^[1]。

　　7.2 抗体的产生 从混合性胃腺癌以及HP相关的慢性胃炎患者中分离出两种单克隆IGM抗体，抗体103/51和105/79抑制肿瘤细胞的粘附。抗体刺激胃癌细胞，促进它们的增殖。同时可能在由胃癌前状态演变为肿癌中起作用。但这还需要进一步的证实。FORMAN博士和同事得出结论：与对照相比，那些随后发展为胃癌的患者中存在着较高的特异性HPIGG，有可能这些抗体的产生起初是由能导致慢性胃炎的细菌抗原所刺激^[10]。胃癌患者中HP感染的最好标志物可能是IGG。有人发现央小凹上皮水平正常情况下由PAS阳性细胞特异性定植的位置72.7%HP阳性的慢性浅表性胃炎或者正常胃粘膜中没有发现^[11]。

　　7.3 HLA-DR HP感染时，活化的单核细胞能在其表面表达 hLA-DR。在体外 HP感染在胃上皮细胞的表面刺激HLA-DR的表达^[2]。HLA-DR表达可以促进有关的HP抗原的表达这是对 hP免疫应答中的一个关键步骤，随且产生HP特异性抗体^[6]。

　　8 泌酸机制

　　8.1 壁细胞 HP感染时，壁细胞内出现脂质小滴，细胞内水肿和分层体，同时对胃泌素的刺激反应减弱^[2]。

　　8.2 胃泌素 HP感染可以干扰胃泌素-盐酸的内环境恒定。在HP感染患者中正常胃酸水平似乎并没有减少胃泌素的产量。可能是HP所产生的。氨可以中和G细胞或生长抑素分泌细胞的邻近环境；慢性窦部炎症可以上调胃泌素产量^[2]。细胞浆中胃泌素MRNA翻译水平的增加和浆膜中胃泌素释放的增加可能导致HP阳性患者中的高胃泌素血症^[12]。而胃泌素可以促进胃癌细胞的增殖，刺激胃癌生长^[2]。

　　8.3 生长抑素 在HP感染患者中，除窦部D细胞密度的减少外，D细胞中生长抑素的合成抑制也可能使窦部生长抑素减少，生长抑素的缺乏可能导致高胃泌素血症^[12]。另外，生长抑素作为抑制因子不仅可抑制内分泌细胞的激素产生，还可以抑制细胞增殖的有丝分裂。

　　9 粘膜-粘液屏障

　　HP产物连同细菌的增殖对胃粘液有溶解作用，可导致胃粘膜表面的粘液凝胶层变薄，粘液颗粒结构异常和分泌方式的改变^[13]。部分患者出现腺体的萎缩，另外由于HP尿素酶分解尿素释放出氨，从而导致上皮细胞的更替加速，球形/椭圆形微胶粒的合成受损，因此粘液的生物合成时间缩短。但这种结构的损害是有限的。因为细胞的更替首先是由HP感染水平而后由尿素的底物所限制^[14]。根除HP后，浅表粘膜的损害和粘液的减少都明显地减弱^[15]。

　　10 亚硝基化合物的合成

　　HP感染可引起胃酸分泌的减少、胃腔内HP增高，这有利于胃内其它细菌的生长。这些细菌可能导致硝酸盐转变为亚硝酸盐，有助于致癌的亚硝酸胺的形成^[16]。

　　11 自由基

　　过氧化氢酶，该酶使HP在胃粘膜以及吞噬细胞空泡中生存，免受H₂O₂的作用^[1]。HP组分可以影响氧根代谢的细胞内途径。过氧化氢酶可以在这条途径中充当清除剂。超氧化物歧化酶（SOD）HP感染时，胃液中铜锌过氧化物歧化酶显著降低，LPO则明显增高，提示清除自由基能力减低，引起细胞过氧化损伤而诱发癌变。超氧化物及过氧化物：慢性炎症细胞产生超氧化物和氮的氧化物，可以形成反应性的氧类和亚硝酸胺，有致癌作用。维生素CHP感染患者胃液中维生素C水平是下降的，而维生素C是一种抗氧化剂，能够阻止胃中亚酸酸胺的形成。

　　12 细胞毒素

　　HP最有意思的特征是所谓的“空泡形成细胞毒素”。这种87KDA蛋白在65%的HP菌株中表达，并且在上皮细胞中形成空泡。几乎所有HP相关的十二肠溃疡的患者均有能形成空泡的细胞毒素的分离菌株。细胞毒素的蛋白基因是所谓Vaca，已经被Cover等克隆。Vaca基因在所有HP中均有表达，但是仅有65%分离株中产生活性蛋白。细胞毒素有可能在胃癌及癌前病变中起作用。细胞毒素相关基因A，或者是CAGA是一种127KDA的蛋白。 cAGA是空泡形成毒素作用的一种标志物，CAGA基因只有在VACA细胞毒素作用存在的情况下表现，毒素的抗体几乎在所有十二指肠溃疡患者中出现。理论上讲，CACA抗体的缺乏意味着十二指肠溃疡不能形成^[7]。

　　13 胆汁酸

　　胆汁转流术后，HP可在残胃再定殖。HP造成的低胃酸使其它细菌繁殖和胆汁返流(BillrothⅡ式术后较Ⅰ式为严重）。使残胃更易发展为残胃癌。

　　14 细胞的更替与增殖

　　HP感染可能导致细胞更替及增殖，在过增殖状态中，内生的突变可以促进基因的损伤，这种损伤积累最终可以导致肿瘤的转变，根除HP之后，代表细胞复制的PCNA（增生的细胞核抗原）标记细胞明显减少，这种清除后的状态非常类似于正常胃粘膜，这也验证了感染后的粘膜处于一种过增殖状态^[15]。

　　15 细胞核及染色体

　　15.1 细胞核变化HP清除后，AgNOR（银染核仁组成区）核均数显著的下降，而多核细胞浸润与AgNOR数呈正相关，多核细胞可改变细胞核DNA氧化反应的能力。这在增加胃癌的危险性中起重要作用^[19]。

　　15.2 DNA损害HP代谢产物产生的多种酶类和毒素造成细胞DNA损害，继而招致一些基因抑制物减弱和癌基因表达，产生内源性突变物，通过复制错误，基因突变致癌。多形核白细胞可以引起氧化爆发，从而导致DNA损害。

　　15.3 基因改变 胃癌、肠化生和不典型增生的各类病变中HP阳性患者中的p21和p53的表达均明显高于HP阴性患者,说明HP感染时ras-p21和抑癌基因p53突变体的产物可能通过不同途径协同起到致癌作用^[17，20]。HP感染后易于发生C-Ha-ras第十二位点突变，提示HP感染与ras基因活化有关^[21]。

　　以上从15个方面探讨了HP在胃肠道良恶性病变中致病因素和机制，这方面的研究工作，正在深入进行，最近又提出HP与热休克蛋白、一氧化氮、维生素A等与醇结合蛋白（RBP）有关。但是HP在胃肠道疾病中究竟起多大作用，其直接的致病机制等还有待于以后的工作中解决。现代分子生物学技术的发展有望为这些问题的解决开辟一条新的途径。

参考文献

1. Barry J.Marshall.Am JGastroecterol,1994,89(8):S116-S128
2. Martin j,Blaser.Fastrodnterology,1992,102:720-727
3. C Mooney,etal.Gut,1991,32:853-857
4. Salim As Intern Med ,1993,32:359-364
5. VWeE H Mai,et al.Gastroenterology,1992,103:1747-1753
6. JE Crabtree,et al.J Clin pathol.1994,47:61-66
7. Forman D,et al.MBJ,1991,302:1302-1304
8. JG Fox,et al .Am jGstroenterol.1992,87:1554-1560
9. H Peter Vollmers .et al.Cancer.1994,74:1525-1532
10. Gianni Tdstino,et al AmJ gastroenterol.1995,90:332-333
11. Moaheu Aumii et al Am J Gastroenterol.,1994,89:1515-1519
12. Sarosiek Jet al Am J Gastroenterol.,1991,86-729
13. RL Sidebotham et al The Lancet,1990,335:193-195
14. Fermamdp Bremes et a; Am J Gastroenterol.,1993,88:1870-1875
15. Sobala GMet al CARIONGENESIS，1991112：193-198
16. 陈强 中华消化杂志，1995，15：59-60
17. 陈军贤等中华消化杂志，1995，15：339-341
18. 陈军贤等癌症，1996，15：253-255
19. Correa P Am H Clin Pathol,1994,101:656-660
20. Yu J et al Tongji Msd Univ ,1994,14:65-70