二日疗法根除幽门螺杆菌近期和远期疗效

世界华人消化杂志 1998年第3期第0卷 研究原著

作者：陈仕珠　吴春燕　程秀兰　刘　望

单位：解放军451医院内五科　陕西省西安市　710054

关键词：螺杆菌，幽门；螺杆菌感染/药物疗法；消化性溃疡/药物疗法；消化不良/药物疗法；雷尼替丁/治疗应用；抗生素类/治疗应用

Short- and long-term effects of two-day therapy for eradication of H.pylori

CHEN Shi-Zhu, WU Chun-Yan, CHENG Xiu-Lan and lIU Wang

　　fifth Department of Internal Medicine, Chinese PLA 451 Hospital, Xi＇an 710054, shaanxi Province, China

　　Subject headings　Helicobacter pylori; Helicobacter infections/drug therapy; peptic ulcer/drug therapy; dyspepsia/drug therapy; ranitidine/therapeutic use; antibiotics/therapeutic use

　　abstract

　　AIM　To seek a quicker, more effective, less expensive and low side-effect therapeutic regimen for eradication of H.pylori(Hp).

　　METHODS　The effect of two-day therapy for peptic ulcer (PU) and nonulcer dyspepsia (NUD) and follow-up results in patients with Hp infection were studied according to randomized and four-group controlled protocol. Group 1 (44 cases) received ranitidine (150 mg×2)+metronidazole(0.4 g×3)+bismuth subcitrate (1.0 g×4) for four weeks. In group 2 (44 cases) ranitidine was replaced by omeprazole (20 mg×2) and others were the same as in group 1. Group 3 (37 cases) took gentamycine (160 000 U×3)+ranitidine(0.3 g×2)+amoxycillin(0.75 g×3)+bismuth subcitrate (1.0 g×4) for two days. Group 4 (34 cases) received tetracycline (0.75 g×4) in stead of amoxycillin and others were the same as in group 3.

　　RESULTS　The disappearance time (d) of the symptoms was shorter in groups 3 (2.3±1.2) and 4 (2.4±1.2) than in groups 1 (6.7±2.5) and 2 (6.5±2.7) (P＜0.01) after the treatment. The eradication rates of Hp three months after the treatment were higher in groups 3(97.3%) and 4 (94.1%) than in groups 1 (70.5%) and 2 (72.7%, P＜0.01). The healing rates of PU and the disappearance rates of inflammation related to Hp were similar in the four groups one month after treatment. The relapse rates of Hp during follow-up of6-39 months were 4.5%, 6.8%, 8.1%, and 5.9% in four groups, respectively.

　　CONCLUSION　Two-day therapy for eradication of Hp is a quick, effective, less expensive, safe and convenient therapeutic approach, without drug-resistance.

　　中国图书资料分类号　R573.1

　　摘　要

　　目的　为更快速、高效、经济而安全地根除幽门螺杆菌(Hp)，减少Hp耐药性和复发率.

　　方法　用四组对照的方法研究了二日疗法根除Hp及治疗Hp相关性消化性溃疡(PU)和非溃疡性消化不良(NUD)的近期效果和随访结果.组1，44例，口服雷尼替丁0.15 g，2次/d；甲硝唑0.4 g，3次/d；丽珠得乐1.0 g，4次/d；4 wk. 组2，44例，以奥美拉唑(20 mg，2次/d)代替雷尼替丁，余同组1.组3，37例，口服庆大霉素16万U，3次/d；雷尼替丁0.3 g，2次/d；羟氨苄青霉素0.75 g，3次/d；丽珠得乐1.0 g，4次/d；2 d. 组4，34例，以四环素(0.75 g，4次/d)代羟氨苄青霉素，余同组3.

　　结果　治疗后患者症状消失时间(d)组3(2.3±1.2)，组4(2.4±1.2)明显短于组1(6.7±2.5)和组2(6.5±2.7，P＜0.01).治疗1 mo后Hp根除率组3(97.3%)及组4(94.1%)明显高于组1(70.5%)和组2(72.7%，P＜0.01).溃疡愈合率、炎症消失率四组无显著差异.随访6 mo～39 mo，Hp再检出率四组分别为4.5%，6.8%，8.1%和5.9%.

　　结论　二日四联疗法根除Hp快速、高效、经济，无明显副作用，患者无不耐受，也不产生抗药，可取代其他根除Hp方案.

　　0　引言

　　幽门螺杆菌(Hp)与胃炎、消化性溃疡(PU)、胃粘膜萎缩和癌变密切相关^［1］已被证实. 因此，治疗Hp相关性疾病的重点是根除Hp.目前国内外应用根除Hp的方案众多，然而疗程较长，Hp根除率低且不经济^［2］，伴随而来的是患者不耐受和(或)Hp产生抗药，使Hp相关性PU和非溃疡性消化不良(NUD)等久治不愈或治愈停药后不久又复发，远期治愈率低，Tucci et al^［3］采用四联一日疗法，疗程短，经济，但仍有近30% hp不能根除.为更有效、快速、简便、经济而安全地根除Hp，减少因反复或长期药物治疗引起的耐药性、副作用和PU、Hp的复发率，我们采用对照的方法前瞻性地研究了二日四联疗法根除Hp的近期效果及随访结果.

　　1　对象和方法

　　1.1　对象　1992-10/1997-06连续收集经内镜等检查确诊为Hp感染的PU及NUD患者176例.按入院次序将奇数者编为组1，偶数者编为组2.将经组1和组2治疗方案治疗无效的Hp阳性PU和NUD患者再按奇偶数编为组3和组4(部分为直接编入的新患者).四组患者一般情况见表1.每例治疗前后均作血、尿、粪常规，肝肾功能等检查.所有患者均无服用类固醇及非类固醇类抗炎药物.研究期间停用任何其他治疗PU和NUD药物.

表1　四组Hp感染患者一般情况

　　1.2　方法

　　1.2.1　Hp诊断　每例于治疗前后常规用Q10纤维内镜行胃十二指肠检查，观察粘膜病变等，同时取胃窦大、小弯侧或炎症表现明显的其他部位粘膜组织(每处3块)，经快速尿素酶试验阳性，组织切片HE染色发现Hp和(或)组织或胃液PCR hp阳性即诊断为Hp感染.凡上述检查均阴性则视为无Hp感染或已被清除或根除.如复查Hp阳性，不管其他结果如何均视为治疗无效.尿素酶试验由本研究组固定人员进行.病理及PCR检查分别由同一名不知患者诊治、内镜等检查结果的医师(技师)完成.

　　1.2.2 治疗设计　组1口服甲硝唑0.4 g，3次/d；雷尼替丁150 mg,2次/d；丽珠得乐1.0 g，4次/d；4 wk. 组2以奥美拉唑20 mg，2次/d代雷尼替丁，余同组1.组3口服庆大霉素16万U，3次/d；羟氨苄青霉素0.75 g，3次/d；雷尼替丁300 mg,2次/d；丽珠得乐1.0 g，4次/d；2 d；溃疡直径≥1.5 cm者，完成2 d治疗后继服雷尼替丁(0.15 g，1次/晚)2 w. 组4以四环素0.75 g，4次/d代羟氨苄青霉素，余同组3.治疗期间因其他疾病如肝炎、糖尿病、心血管疾病等需服药治疗的患者，一般药物治疗照常.将每组一疗程药物一次性给予患者，按要求服用.从首次服药起，详细记录患者有关症状及其缓解程度、时间及服药后的不良反应、耐受情况及是否按时服药等.

　　1.2.3 随访　治疗后1，3，6，12 mo随访1次，此后0.5 a～1.0 a随访1次.内容为询问，内镜等检查.如患者出现症状，随即复查.对复查Hp阳性者列入或重复组3或组4方案治疗.随访期间生活、饮食同往常.

　　统计学处理　统计取值为.使用配对资料t检验及χ²检验作组间差异比较.2　结果

　　2.1　疗效标准　①治愈：症状消失，食欲正常；内镜下粘膜急性炎症消失；活检病理检查无淋巴细胞、浆细胞等单核细胞浸润；溃疡愈合.②显效：症状消失或基本消失，食欲正常或明显改善；内镜下表现及病理结果均明显好转；溃疡愈合或比治疗前缩小2/3以上.③好转：症状明显减轻，食欲改善；内镜下表现及病理结果(少量散在单核细胞)均较前好转；溃疡缩小1/3～1/2.④无效：治疗前后无明显变化.本疗效评定与Hp根除分别进行.

　　2.2 治疗效果　治疗后6 mo未完成随访的组1，4例(Hp阴性3例，阳性1例)，组2，5例(Hp均阴性)，组3和组4各4例(Hp均阴性)，余159例均完成了研究.组1和组2分别有11例(22.9%)和13例(26.5%)治疗期间出现上腹不适、恶心，停服甲硝唑2 d后缓解，未停止治疗. 此二组分别有21例(43.8%)和23例(46.9%)治疗期间忘服药1～11次，组3和组4无1例.组3完成研究的37例中，24例(PU9例，NUD 15例)，组4完成研究的34例中，22例(PU10例，NUD 12例)为未经组1或组2治疗的患者，但此前均接受过甲硝唑等治疗无效.四种疗法治疗后患者症状缓解时间表2.

表2　四种抗Hp治疗后症状缓解时间(d)

　　^bP＜0.01，vs组1和组2.Hp根除及炎症消失率　治疗3 mo后组1，2，3和组4 hp根除率分别为70.5%(31/44)，72.7%(32/44)，97.3%(36/37)和94.1%(32/ 34). Hp根除率组3，4显著高于组1，2(P＜0.01).组1和2，组3和4间无明显差异.四组粘膜炎症消失率差异并不显著.

　　溃疡愈合率组1，2，3和4治疗1 mo后内镜复查溃疡愈合率分别为88.9%(16/18)，86.3%(19/ 22)，95.4%(21/22)和100%(22/ 22)，四组间无明显差异(P＞0.05).溃疡直径≥2 cm和3 cm者组1，1和0例；组2，2和0例；组3，1和1例(未愈)；组4，1和0例.未愈合之溃疡均明显好转.

　　2.3 远期效果　组1和2治疗后2 mo，组3和4治疗后3 mo随访，Hp根除率四组均无变化.平均随访(mo)17.4(6～39)，组1有2例(4.5%)于6和18 mo Hp阳性，组2有3例(6.8%)分别于9，11和24 mo Hp阳性；组3有3例(8.1%)于6，8和24 mo Hp阳性；组4有2例(5.9%)于9和10 mo Hp阳性. 四组Hp再感染率无明显差别(P＞0.05).

　　3　讨论

　　根除Hp及治疗Hp相关性疾病的方案各异，疗程8 d到数年^［4，5］.然而总体效果仍不满意. ①Hp根除率低，②药物及用药方法不简便，患者不易掌握，③疗程长，患者不易坚持且不良反应和产生耐药较多^［6］，④医疗费用高.因此，萧树东 et al^［7］希望“找出一些Hp根除率更高，副作用轻微和价格便宜的新方案”来根除Hp及治疗Hp相关性疾病.本资料表明，应用口服庆大霉素、羟氨苄青霉素(四环素)、铋剂及雷尼替丁四种普通药物二日疗法达到了这一要求，其治疗费用仅约为三联疗法的1/50，总体效果显著优于迄今为止用于根除Hp的其他疗法.由于疗程短，几无任何副作用及产生耐药之可能.组1和2采用三联疗法，Hp根除率与Mantzaris et al^［8］报道一致，显著低于组3和4，考虑与部分患者Hp耐甲硝唑有关. xia et al^［9］研究发现，对甲硝唑敏感者，三联疗法Hp根除率为90.7%，而不敏感者仅为62.5%.组3和组4改用庆大霉素加羟氨苄青霉素或四环素杀灭了甲硝唑不能杀灭的Hp，使疗效大大提高.组1和2患者治疗期间近1/3出现副反应，40%以上曾忘服药，虽然次数较少，但与疗效不能说毫无关系.鉴于甲硝唑易产生耐药，副作用较多，而疗效一般且口感差，故建议取消其作为根除Hp的长期首选用药.组3和4应用羟氨苄青霉素及四环素Hp根除率接近，除其他药物综合作用外，提示此二药对杀灭Hp可能有类似或接近的效果. hp感染与PU，NUD和胃癌的关系^［10］已渐为人们所熟知.根除Hp后PU愈合及胃十二指肠炎症消失时间缩短，溃疡复发率显著降低. borody^［11］及Forbes et al^［12］对患者根除Hp后随访4 a和7 a，仅2.2%和8%复发.本资料中根除Hp的患者平均随访17.4 mo，仅10例(5.7%)复发(再感染)，随访时间延长是否会高于国外，有待进一步研究.值得一提的是，另有8例(未列入分析)Hp感染患者，Hp根除后不愿行内镜复查，经每年秋末予二日疗法重复治疗1次，3⁺ a无复发. 提示对那些无癌变危险的Hp相关性疾病患者Hp根除后可不作长期内镜随访，每年重复二日疗法治疗1次，既方便、经济，又无痛苦.

　　6例PU并出血患者Hp根除后溃疡均于1 mo内愈合，随访无复发. 本组对二日治疗结束后尚未愈合的较大溃疡患者继续抑酸治疗是早先出于安全及患者的心理需要设计的.有研究发现^［13］，Hp根除后血清胃泌素，胃蛋白酶水平恢复正常，使胃酸分泌减少，由Hp产生的毒素的作用消失，粘膜屏障作用恢复即“漏屋顶”被修复，故可不用抑酸剂维持治疗.

　　我们采用对照的方法研究了二日疗法根除Hp及治疗Hp相关性PU和NUD的疗效.结果表明，二日疗法Hp根除率高，疗程短，应用方便，经济而无明显副作用，不产生耐药性，患者易于接受.总体效果优于目前用于根除Hp的其他治疗方案，尤适用于发展中国家的患者，建议试作目前根除Hp的替代方案.

　　陈仕珠，男，1952-02生，解放军第451医院内五科主任，主任医师，IGSC会员，《医学信息》编委.发表论文67篇，参编专著3部，获军队科技进步奖15项，医疗成果奖1项，立三等功3次.被收入《中国大陆名医大典》、《世界名医大典》和英国《国际名人词典》等书.

　　通讯作者　陈仕珠，710054，解放军451医院内五科，陕西省西安市友谊东路39号.

　　Correspondence to: CHEN Shi-Zhu, Fifth Department of Internal medicine, Chinese PLA 451 Hospital, 39 Youyi East Road, Xi＇an710054, Shaanxi Province, China

　　tel. +86·29·2232350-372收稿日期　1997-12-28

　　4　参考文献

　　1　Sipponen p, Hykarinen H. Role of Helicobacter pylori in the pathogenesis of gastritis, peptic ulcer and gastric cancer. Scand J Gastroenterol, 1993;28(Suppl 196):3-6

　　2 Logan RPH, Gummett PA, Misiewicz JJ. Two-week eradication regimen for metronidazole-resistant Helicobacter pylori. Alment Pharmacol Ther,1993;7(2):149-153

　　3 Tucci A, Corinaldesi R, Slanghellini V, Paparo G, Gasperoni S, Biasco G et al. one-day therapy for treatment of Helicobacter pylori infection. Dig Dis Sci,1993;38(9):1670-1673

　　4 Forne M, Viver JM, Espinos JG, Coll I, Tresserra F, Garao J. Impact of colloidal bismuth subcitrate in the eradication rates of Helicobacter pylori infection-associated duodenal ulcer using s ahort treatment regimen with omeprazole and clarithromycin: A randomized study. Am J Gastroenterol,1995;90(5):718-721

　　5 Kuipers EJ, Klinkenberg-knol EC, Festen HPM, Lamers CBHW, Jansen JBMJ, Snel P et al. Long-term omeprazole therapy does not affect Helicobacter pylori status in most patients. Scand J Gastroenterol, 1993;28(11):978-980

　　6 Unge P, Ekstrom P. Effect of combination therapy with omeprazole and an antibiotic on Helicobacter pylori and duodenal ulcer disease. Scand J gastroenterol, 1993;28(Suppl 196):17-18

　　7 萧树东，刘文忠. 消化性溃疡治疗上的重大变革.中华内科杂志，1996；35(1)：3-4

　　8　Mantzaris GJ, Hatzis A, Tamvakologos G, petraki K, Spiliades C, Triadaphyll OU. Prospective, randomized, investigator-blind trial of Helicobacter pylori infection treatment in patients with refractory duodenal ulcers. Dig Dis Sci, 1993;38(6):1132-1136

　　9 Xia H, Daw MA, Sant S. Clinical efficacy of triple therapy in Helicobacter pylori-associated duodenal ulcer. Eur J Gastroenterol Hepatol, 1993;5(3):141-144

　　10 Buruk F, Berberoglu U, Pak I. Gastric cancer and Helicobacter pylori infection. Br J Surg, 1993;80(3):378-379

　　11 Borody JT, Andrews P, Mancuso N. Helicobacter pylori reinfection rate in patients with cured duodenal ulcer. Am J Gastroenterol, 1994;89(4):529-532

　　12 Forbes GM, Claser ME, Cullen DJE, Warren JR, Christiansen KJ, Marshall BJ et al. Duodenal ulcer treated with Helicobacter pylori eradication: Seven-year follow-up. Lancet, 1994;343(8892):258-260

　　13 Malfertheiner P, Bode G. Helicobacter pylori and the pathogenesis of duodenal ulcer disease. Eur J Gastroenterol Hepatol, 1993;5(Suppl 1):1-8