原发性肝癌病理流行病学研究进展

　　中国肿瘤临床与康复　1999年第6卷　第3期

　　作者单位：江苏省启东肝癌研究所（226200）

　　陆东东　综述　李山　审校

　　　关键词　肝癌　病理　流行病学

　　肝癌病理流行病学是用流行病学方法研究肝癌病理的学科，其为肝癌病因和防治研究开辟了一条新的途径。就世界而言，不论是肝癌高发或低发国家，在尸检中肝癌发病率都呈上升趋势^〔1－4〕。

　　一、病因意义　世界各地肝癌周围肝组织的 hBsAg阳性率差异甚大，德国9．52％、苏格兰9．88％、美国35．5％、泰国44．4％、日本55．2％、香港57．8％、新加坡74％、中国大陆80．2％、中国台湾85．7％和印度94％。尽管资料来源和检测方法敏感性的不同，影响非癌肝组织的 hBsAg检出率，但至少就一个侧面了解世界各地肝癌与 hBV相关性强度并不一致，甚至差距很大。德国、苏格兰、美国等西方发达国家显示 hBV以外的病因更为重要^〔2〕。

　　肝癌中 p53基因的突变热点，即在249密码的第三碱基上 g∶ t→ t∶ a颠换，导致精氨酸→丝氨酸的变化。这与黄曲霉素 b1（ aFB1）引起动物实验的突变位置一致，间接支持了其致癌作用^〔5〕。邓卓霖^〔6〕等研究广西 aFB1高、中、低暴露区的 hCC标本，发现 p53基因突变热点分别为67％、60％和10％。国内外研究表明，除中国大陆和南非 aFB1高暴露区外，在肝细胞癌（ hCC）中极少见有 p53突变热点。世界各地肝癌 p53突变热点依次为：启东8／16例和13／25例、莫桑比克3／10例、重庆6／28例、美国4／37例、台湾3／38例、泰国1／15例、欧洲1／20例，而北京、日本、新加坡^〔9〕和英国均未见突变热点。 ozturk等^〔7〕从14个不同国家收集的标本，其中包括北美、欧洲、中东和日本等95例 hCC均未发现突变热点。以上资料提示除个别地区外， aFB1可能不是肝癌的重要病因。

　　二、肝硬化与肝癌的相互关系　不同的地区肝硬化合并肝癌率有显著差别。其中低发区较高发区为低；如低发区的美国、德国和英国分别为5％、9．1％和12．3％；而高发区的乌干达、南非、香港、日本和我国大陆分别高达19％、44％、47％、55％和55．9％，以上结果提示在高发区的肝硬化癌变机会比低发区高得多。近来肝硬化并发肝癌率迅速增加。 tana-ka对日本582例肝硬化病人随访26年表明，肝癌发生率从32％增至55％；在意大利25年中从8％增至27％。其增加可能的原因是由于检测 hCC技术进展，肝硬化病人生存期延长致使暴露于致癌物的机会增加等有关。日本尸检表明，六十年代初 hCC和单纯肝硬化病例数相似，而现在 hCC病例的远超过肝硬化。过去并发 hCC占全部尸检肝硬化的20～40％，现在约为80％，在意大利北部和美国，尸体解剖中观察到相似增高的倾向。日本的许多研究显示，所有随访的肝硬化患者中， hCC的年发生率在6％以上。最近意大利北部的一项研究表明，在平均随访33个月中417例肝硬化患者（62％为病毒性）发生 hCC29例（7％）。世界各国肝硬化并发肝癌率不尽相同。欧美地区肝硬化发病率高而肝癌发病率低，这可能与肝硬化类型有关。全国肝癌病理协作组报道73．6％伴发大结节型肝硬化，而大结节肝硬化中肝癌发现率为73．4％，提示肝癌与大结节型肝硬化密切相关，而低发区欧美则以小结节型肝硬化为多。大结节型肝硬化与肝炎关系密切，而小结节型硬化多由酒精引起。但已知的肝硬化类型并非静止不变，随着病变的发展小结节型肝硬化可以转化为大结节型肝硬化。

　　hCC合并肝硬化的发生率各地报告接近，如肝癌低发区的英、美分别为77％、89．2％；而高发区的乌干达为86％，日本为79％，我国为70～85％不等。然而有少数地区 hCC合并肝硬化率低得多。在南非黑人 hCC中极少或无肝硬化， okuda认为这种情况与 hCC病因学密切相关。 popper指出爱斯基摩人中 hBV感染和 hCC均常见，但与其他高发区不同的是并发肝硬化少见，而由坏死炎症引起 hCC，这与土拨鼠 hCC相似，并认为坏死炎症是一种促癌因子。 pang等在印度尼西亚对1150例各种疾病进行了腹腔镜检查，经组织学证实144HCC例，其中59例（41％）无肝硬化。在食物、肝组织和24小时尿中发现黄曲霉毒素。作者认为非硬化 hCC应考虑由曲霉毒素引起。

　　三、肝癌病理地区差异　过去认为不同国籍与种族病人 hCC病理均相同。直至1984年 okuda和 peters交换日本与美国的尸检资料，发现 hCC肉眼标本有很大差异，有包膜 hCC在美国很少见，而在日本约半数 hCC可见到纤维包膜，这种差异亦在临床上反映，包膜良好的 hCC生长缓慢，至晚期才浸润门静脉，显像表现亦不同于其他类型肝癌。为此他们和 simson倡议了一种新的 hCC大体解剖分类法，按 hCC生长模式分为“膨胀型”（有或无包膜）、“播散型”、“多结节型”和其他类型。并且在南非黑人中，肿瘤以外的肝实质极少有肝硬化，造成这种差异的原因与病因学密切相关。然而 kemeny等观察西方26例连续切除的伴肝硬化的 hCC形态学，发现20例（76．9％）呈膨胀性生长，6例呈浸润性生长（ p＜0．01)，认为西方伴肝硬化 hCC病理特征与东方所见相似，肿瘤常有包膜。

　　不同地区的 hCC显示不尽相同的生物学行为。 chedid等采用抗生物素－生物素过氧化酶复合法检测135例 hCC，其中97例为美国人，38例为阿根廷人。美国患者 aFP阳性率为43％，抗胰蛋白酶（ aAT）41％， hBsAg17％， mallory小体48％，少数 hCC呈 hBcAg和丁型肝炎抗原阳性；阿根廷患者 aFP阳性率为26％， aAT18％，其它抗原均阴性。提示 hCC抗原的不同差异，可能与多种因素有关。 yoshida等分析41例南非及47例日本 hCC活检标本中 dNA含量。根据弥散程度 dNA分布模式分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型及低倍体（Ⅰ、Ⅱ型）或高倍体（Ⅲ、Ⅳ型）。发现南非 hCC比日本 hCC中高倍体发生率显著高。而且Ⅳ型在南非比日本患者更常显著出现。这两种民族 hCC中 dNA分布模式的差异可影响南非和日本 hCC生物学特征和临床表现。

　　同一地区不同民族 hCC表型不尽相同。 sumithran等报道，居住在马来西亚城市的华人和农村的 senoi土著族人患 hCC都是常见的，而他们的生活习惯不同，肝肿瘤也有一定的差异。作者研究了267例华人和56例 senoi人的 hCC，发现① senoi人 hCC发生比华人年轻（平均36岁对58岁）；②男性发病率比华人更高（性比16∶1对4．2∶1）；③几乎所有 senoi人 hCC与肝硬化（98％）有关，而华人为74％；④ senoi人肝硬化伴有大量淋巴细胞和浆细胞浸润，肝细胞广泛、不规则的坏死及结节周围点状坏死，显示慢性活动性肝炎；而华人 hCC合并肝硬化一般不活动，在不伴肝硬化的 hCC，癌周肝细胞仅有轻度非特异变化，有些门静脉区存在少量淋巴细胞浸润，但无点状坏死、不规则的肝细胞新生和任何显示隐性慢性活动性肝炎存在；⑤所有 senoi人 hCC癌周肝组织均存在大量的 hBsAg，而华人 hCC中，伴硬化者 hBsAg阳性率为78％（154／197），无硬化者为76％（53／70）；⑥尸检时肿瘤肉眼所见存在种族差异：36例华人 hCC，巨块型占78％（28／36），结节型为22％（8／36）；而16例 senoi人 hCC，弥漫型为81％（13／16），常与肝硬化在肉眼上难于区别，仅19％（3／16）为巨块型；⑦华人 hCC大多数（78％）存在轻度肝细胞不典型增生，而 senoi人 hCC大多数（87％）存在中度或重度不典型增生。作者认为两个民族尽管 hBV都是 hCC重要的致癌因子，但在 hCC发生机理上可能存在差异。

　　四、结语　肝癌病理流行病学为肝癌病因和临床研究开辟了一条新的途径。尸检显示，全世界肝癌发病率呈上升趋势。全球而言， hCC周围肝组织 hBsAg阳性率从9．52～94％不等，有的甚至差10倍之多，提示各地区 hCC的主要病因不尽相同，预防战略应因地而宜。 hCC中 p53基因249突变存在明显的地区差异。研究表明，在 aFB1高暴露地区，如南非和中国某些地区249点突变率为30～67％，而其他地区极少超过10％。肝硬化并发肝癌率从低发国家的10％左右至高发国家的50％左右，这可能与肝硬化的病因与类型有关。然而 hCC合并肝硬化率比较接近，但也有例外。比较了美国和日本 hCC，发现美国人 hCC有包膜者甚少，而日本 hCC半数有包膜，提示不同地区 hCC的生物学行为不尽相同。有人观察到 hCC存在着明显的种族差异，这些均值得进一步积累资料，并探索其意义。

　　参考文献略

　　收稿1998年6月28日

　　修回1998年4月20日69