生长激素在肝癌切除术后的临床应用及安全性研究
第一军医大学学报1999年第19卷第5期
方学军 李朝龙
摘 要：目的研究重组人生长激素(rhGH)对促进肝叶切除术后肝功能恢复，加速蛋白质合成代谢和增强免疫机能的作用，探讨rhGH在肝癌肝叶切除术后应用的安全性。方法将需行肝叶切除术的74例肝癌病人随机分成2组，每组37例。Ⅰ组为rhGH治疗组，术后第1日开始，皮下注射rhGH4 U 2次/d，共10 d，同时行全肠外营养治疗1周。Ⅱ组为对照组，术后仅行TPN治疗1周。将术后肝功能指标、蛋白合成代谢、免疫学指标、术后住院日和肝癌复发率进行对比分析。结果治疗组术后肝功能、蛋白合成代谢及免疫学指标显著优于对照组，住院时间明显缩短，且2组间术后短期内半年复发率无显著性差异。结论 rhGH有加快术后蛋白合成代谢和改善机体免疫状态的作用，可显著缩短病人术后的康复时间，能安全有效地促进肝癌病人肝叶切除术后肝功能的恢复。
关键词：肝叶切除术 生长激素 肝癌
肝叶切除术后肝功能衰竭直接影响着手术的成败和治疗效果，也是严重制约肝脏外科手术临床应用的重要因素，一旦发生，后果十分严重。近年来文献报道，生长激素能促进创伤及感染等应急状态下机体蛋白质的合成代谢。但其能否促进肝癌病人肝叶切除术后肝功能的恢复，预防肝衰的发生以及其安全性如何，尚未见文献报道。我科自1997年10月～1999年1月对需施行肝叶切除术的37例肝癌病人术后应用重组人生长激素治疗，并与同期行肝叶切除的另外37例肝癌病人进行对比分析，就此问题作一探讨。
1材料与方法
1.1临床资料 经影像学B超、CT检查确诊为肝癌需行肝叶切除者74例，其中男性70例，女性4例，年龄35~72岁，随机分成2组各37例，Ⅰ组为rhGH治疗组，术后第1日开始，皮下注射重组人生长激素(rhGH，Saizen®瑞士Serono公司)4 u，2次/d，共10 d，同时行TPN治疗1周。Ⅱ组为对照组，术后仅行TPN治疗1周作为对照。
1.2检测指标
1.2.1术前及术后第1、5、9、13天给药前抽取静脉血样本，测定常规肝功能包括总胆红素、总蛋白、白蛋白、谷丙转氨酶、谷草转氨酶以及前白蛋白、转铁蛋白、生长激素、胰岛素样生长因子-1和免疫球蛋白含量。
1.2.2记录并统计二组病人手术后平均住院日及半年复发率。
1.3统计学处理 实验数据均以X±s表示，并采用SPSS软件行单因素方差分析及x2检验。
2 结果
2.1 两组病人手术前后的常规肝功能变化见表1。
2.2 蛋白质合成代谢、生长激素、胰岛素样生长因子-1及免疫指标的变化见表2。
2.3 两组病人手术后的半年复发率：Ⅰ组为21.27%，Ⅱ组为18.91%，2组经x2检验无统计学差异（P＞0.05）；两组病人手术后平均住院日有显著性差异，Ⅰ组为16.32 d，Ⅱ组为20.68 d(P＜0.01)。
从表1、2可以看出，两组病人手术前后的常规肝功能变化，rhGH组及对照组的总胆红素均在术后有明显的升高，在术后第9天时rhGH组开始明显下降，至第13天时已经恢复正常，而对照组此时仍未恢复正常。反映肝脏蛋白合成功能的白蛋白在rhGH组术后的第5天稍有下降，至第9天恢复至术前的正常水平，而对照组在术后的第1天就开始下降，以后持续维持低下，至术后第13天仍低于术前；球蛋白的变化两组都不十分明显。反映肝细胞损害恢复程度的谷丙转氨酶（ALT）及谷草转氨酶（AST）在肝叶切除术后第1天后均明显升高，rhGH组在术后的恢复显著快于对照组；反映蛋白质合成状态的前白蛋白及转铁蛋白在术后两组均代偿性升高，但在rhGH组升高的程度明显快于对照组，在术后第5天两组即有显著性差异（P＜0.05）；同时也可以看出，在rhGH组生长激素及胰岛素样生长因子在术后第5天均显著高于对照组，说明rhGH通过胰岛素样生长因子而起作用。反映肝叶切除术后病人免疫状态的IgG、IgM、及IgA在手术后第5天也显著高于对照组，以上数据说明rhGH有促进肝叶切除术后肝功能恢复，加速蛋白质合成以及改善提高免疫力的作用。
表1 两组病人手术前后的常规肝功能变化表
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手术前 |
术后1 d |
术后5 d |
术后9 d |
术后13 d |
| 血清总胆红素,TBL（μmol/L） |
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| 对照组 |
13.92±10.70 |
43.82±9.21 |
60.31±8.17 |
47.92±10.01 |
30.66±11.79 |
| 治疗组 |
13.21±9.91 |
40.36±7.78 |
47.13±6.02** |
29.37±9.08** |
17.12±9.03** |
| 血清白蛋白 ALB (g/L) |
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| 对照组 |
38.30±4.51 |
36.10±4.21 |
32.21±2.97 |
33.47±3.06 |
35.31±3.11 |
| 治疗组 |
39.78±3.99 |
37.36±3.80 |
33.97±2.89* |
40.01±3.05** |
45.18±2.92** |
| 血清球蛋白 G (g/L) |
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|
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| 对照组 |
30.22±6.32 |
30.97±5.14 |
27.10±7.75 |
28.98±6.10 |
26.31±7.05 |
| 治疗组 |
31.91±5.89 |
31.73±6.19 |
28.86±5.80 |
30.91±5.42 |
31.02±8.10** |
| 谷丙转氨酶 AST (u/L) |
|
|
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|
| 对照组 |
34.00±16.66 |
459.38±25.12 |
305.13±28.98 |
228.03±16.22 |
98.87±25.17 |
| 治疗组 |
35.28±14.12 |
456.03±29.01 |
187.34±12.58** |
106.52±12.50** |
59.43±18.92** |
| 谷草转氨酶 ALT (u/L) |
|
|
|
|
|
| 对照组 |
42.41±18.30 |
519.89±20.07 |
451.09±22.11 |
211.10±18.19 |
82.01±25.59 |
| 治疗组 |
43.37±17.17 |
518.01±19.04 |
203.01±19.28** |
71.06±12.07** |
40.31±10.21** |
与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
表2 蛋白质合成代谢、生长激素、胰岛素样生长因子-1及免疫指标变化表
| |
手术前 |
术后1 d |
术后5 d |
术后9 d |
术后13 d |
| 前白蛋白(g/L) |
|
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|
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| 对照组 |
0.38±0.03 |
0.46±0.12 |
0.99±0.25 |
1.15±0.11 |
1.01±0.15 |
| 治疗组 |
0.37±0.9 |
0.52±0.15 |
1.51±1.21* |
7.02±2.04** |
8.03±1.87** |
| 转铁蛋白(g/L) |
|
|
|
|
|
| 对照组 |
3.81±0.22 |
1.89±0.66 |
1.99±0.33 |
2.07±0.53 |
2.87±0.72 |
| 治疗组 |
3.79±0.18 |
2.13±0.51 |
2.31±0.67* |
6.01±0.98** |
6.21±0.75** |
| 生长激素(MU/L) |
|
|
|
|
|
| 对照组 |
3.67±0.45 |
4.01±1.41 |
3.13±1.02 |
3.03±0.98 |
4.96±0.77 |
| 治疗组 |
3.52±0.48 |
4.57±1.03 |
6.09±2.02** |
12.01±2.01** |
10.77±1.07** |
| 胰岛素样生长因子-1(mg/L) |
|
|
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|
|
| 对照组 |
62.81±5.14 |
51.31±3.28 |
67.13±2.98 |
66.92±3.10 |
70.02±3.94 |
| 治疗组 |
61.79±4.61 |
53.19±2.98 |
101.72±3.01** |
129.10±2.87** |
141.03±3.04** |
| 免疫球蛋白(g/L) |
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| Ig G |
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|
| 对照组 |
15.21±2.07 |
13.04±0.68 |
11.98±0.52 |
10.03±0.69 |
9.21±0.87 |
| 治疗组 |
14.52±1.99 |
13.41±0.92 |
19.34±1.05** |
21.01±1.56** |
20.03±1.07** |
| Ig M |
|
|
|
|
|
| 对照组 |
2.29±0.81 |
2.01±0.92 |
1.90±0.21 |
1.89±0.55 |
1.52±0.38 |
| 治疗组 |
2.08±0.94 |
2.36±0.82 |
2.67±0.94** |
2.89±0.71** |
3.01±0.90** |
| Ig A |
|
|
|
|
|
| 对照组 |
3.38±0.13 |
2.13±0.23 |
2.04±0.25 |
1.98±0.54 |
1.76±0.22 |
| 治疗组 |
3.47±0.22 |
2.27±0.37 |
4.21±0.66** |
4.86±0.37** |
4.01±0.16** |
与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
3 讨论
生长激素能促进创伤及感染等应急状态下机体蛋白质的合成代谢，但极少有其在肝脏外科临床领域内应用研究的报道。我们的实验结果表明，rhGH治疗组术后肝脏功能各项指标的恢复显著快于对照组，说明rhGH能有效地促进术后肝脏功能的恢复。其机理可能主要是rhGH促进残余肝脏的再生及蛋白质的合成。另外病人术后疲劳状态的恢复以及免疫学指标也明显较对照组快，说明rhGH的应用有利于肝叶切除病人术后的全面恢复。
纠正手术后的严重分解代谢并不是给机体一定的能量就能够逆转负氮平衡，相反单纯地依赖大剂量的氮源不仅不能够纠正负氮平衡，而且还会有害无益。动物和临床实验表明，rhGH可以减少手术创伤及感染后蛋白质的分解，减少尿氮排出，改善病人的氮平衡，促进血浆蛋白质的合成[1]。生长激素是一种由垂体分泌产生的190肽激素，有促进手术后蛋白质合成的作用，其机理主要是通过胰岛素样生长因子（IGF-1）为介质而起作用，因IGF-1能抑制蛋白质分解，对蛋白质有很强的合成代谢效应。rhGH能促进硬化的肝脏分泌产生IGF-1，我们的实验结果显示，对肝癌并有肝硬变的病人术后应用重组人生长激素治疗，在术后第5天IGF-1显著高于对照组，病人术后的负氮平衡状态能有效地得以改善，血浆白蛋白以及反应蛋白质合成情况的前白蛋白和转铁蛋白浓度显著较对照组高。
应该指出的是，肝癌是一种激素依赖型生长的恶性肿瘤，生长激素在促进残余肝脏组织细胞再生的同时是否也会促进残余肝癌细胞的生长，这是临床医师所关注的焦点。Chang等[2]用放射受体法分析了人类的肝癌细胞和癌旁组织标本发现，人肝癌细胞表面及癌旁硬化的肝组织细胞的表面均缺乏生长激素受体，因而从理论上讲，肝癌病人手术后应用rhGH是安全的。我们在临床应用的过程中发现两组病人术后半年复发率并无明显的差异，也支持这一结论。以上研究结果表明，rhGH能安全有效地促进肝叶切除术后残肝的再生，改善术后肝功能、提高机体的免疫机能状态和加强机体蛋白质的合成。因此，rhGH的临床应用可明显提高肝叶切除术的安全性及其手术适应范围，值得进一步研究和推广。
作者简介：方学军，男，1962年出生；硕士；电话87647148
作者单位：第一军医大学南方医院肝胆血管外科，广州，510515）
参考文献
1 Byrne TA, Morrissey TB, Gatzen C et al. Anabolic therapy with growth hormone accelerates protein gain in surgical patients requiring nutritional rehabilitation. Ann Surg,1993,218:400
2 Chang TC，Lin JJ, Yu SC et al. Absence of growth-hormone receptor in hepatocellular carcinoma and cirrhotic liver. hepatology, 1990,11(1):123
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