围术期输血与肺癌复发

现代诊断与治疗 2000年第4期第11卷 综述

作者：苏雷　魏秀芹　贤晓丽　姜文宇

单位：苏雷（威海市立医院胸外科，山东 威海 264200）；魏秀芹（威海市立医院胸外科，山东 威海 264200）；贤晓丽（威海市立医院胸外科，山东 威海 264200）；姜文宇（威海市立医院胸外科，山东 威海 264200）

关键词：输血；免疫抑制；肺癌

　　摘要：输血，这一在临床实践中应用广泛的治疗手段，已被认为是影响肿瘤患者预后的重要因素。这种影响被归诸于输血对机体免疫功能的调节——免疫抑制。有关输血对肿瘤患者预后影响的回顾性临床研究已相继开展；动物实验也在分子生物学水平取得了输血与免疫抑制机制研究的新突破。在积极开展针对性的前瞻性研究的同时，严格输血指征，提倡自体输血或成分输血，以减少输血对肺癌及其它肿瘤患者预后的不良影响。

　　中图分类号：R457.1；R734.2　文献标识码：A　文章编号：1001-8174(2000)04-0218-03

Perioperative Blood Transfusion and Recurrence of Lung Cancer

SU Lei，WEI Xiu-qin，XIAN Xiao-li，JIANG Wen-yu

　　(Department of Thoracic Surgery，Weihai City Hosipital，Weihai 264200，China)

　　Abstract:Resently，perioperative blood transfusion(PBTs) has been proposed as an additional modulator of lung tumor recurrence.On the other hand，PBTs increases the recurrence rate and decreases survival rate in patients with lung cancer.It is postulated that nonspecific immunosuppression may be involved in these presumptive phenomenon.Multiple retrospective sutdies have attempted to elucidate the correlation，with the most convincing date in many other tumor types as well as lung cancer.Several investigators have investigated the PBTs on primary tumor growth in animal model，and a controlled prospetive study is already in progress.

　　Key words:Perioperative blood transfusion(PBTs);Immunosuppression;Lung cancer

　　在肺癌及其它恶性肿瘤的预后因素中，肿瘤的组织学类型、分化程度、TNM分期等是评估肺癌术后复发危险性的依据^［1］。围术期输血，这一曾经是补充血容量、保证肺癌切除安全性的有效措施，近来也被认为是肺癌预后不良的因素之一。大量的回顾性资料表明，围术期输血与肺癌及其它恶性肿瘤的术后复发有关，并把这种不良作用归因于围术期输血引起的机体免疫功能的损害，即免疫抑制^［2～9］。对围术期输血这一不良作用的前瞻性研究已相继展开。

　　早在1973年，Opelz等^［10］在肾移植的临床实践中发现，接受输血的肾移植患者对移植肾的排异反应降低，肾移植成功率高于未接受输血的患者。由此，他提出输血参与了对机体免疫机能的调节——免疫抑制。或许是受到Opelz这种假说的启发，1982年Burrows等^［11］首先在结肠癌患者手术治疗的回顾性研究中发现了围术期输血与不良预后的相关性，并提出正是由于输血的免疫抑制作用促进了恶性肿瘤的术后复发。从此 ，有关围术期输血对结肠癌^{［8，11，12］}、肺癌^{［2～5，13～15］}、食管癌^［16］、胃癌^{［9，17，18］}、头颈部肿瘤^［19］及软组织肉瘤^［20］等恶性肿瘤预后的不良影响作了相应的回顾性研究。其中对结肠癌预后相关因素的研究资料较丰富，且大多数的资料表明输血与结肠癌术后复发存在相关性，输血作为一个同肿瘤大小、是否肠壁穿孔、淋巴结转移等相对独立的因素与结肠癌的预后存在着明显的相关性，并且发现输血＞2单位的患者，术后发生肿瘤复发或远处转移的机率明显增加^［8，11］。Hyman^［2］在对94名Ⅰ期和11名Ⅱ期非小细胞肺癌患者行根治术后的疗效进行了总结，发现有33名（31%）在术前、术中或术后接受了平均1单位的全血或浓缩红细胞，这部分患者的5年生存率（27%）与未接受输血的患者（44%）存在明显的统计学差异。Tartter^［3］、Piantadosi^［5］也在他们的研究中发现围术期输血对肺癌患者不良预后的影响，他们提出，这种不良影响可能与尚未证实的一种机制——免疫抑制有关。

　　值得一提的是，在同期对输血与肿瘤复发的回顾性研究资料中，有作者提出了不同的观点。他们认为，尽管接受输血患者的生存期与未接受输血者存有差异，但预后不良的主要原因不是输血本身或由此引起的免疫抑制，而是与肿瘤自身的生物学特性^{［12，15］}及患者身体状况^{［15，16，18，20］}有关，如：患者的贫血状态、肿瘤外浸程度、手术创伤大小等。Hyman^［2］也认为，由于输血等因素的不随机性和不可控制性，那些严重贫血、肿瘤切除困难、手术时间长或术中失血量大的患者往往需要术前、术中或术后输血。

　　Moores^［4］在对330例肺癌患者中的169名接受输血的患者进行了输血相关因素分析，认为以下因素如T₃肿瘤患者、淋巴结阳性率、非鳞癌肿瘤类型、低血红蛋白以及体重下降过快等与输血明显相关。但同时的多重因素的相关分析表明，输血仍然使肿瘤复发或死亡的机率增加了50%。Fung^［9］在1994年对225名行胃癌手术治疗患者的调查中，输全血及其它血制品如浓缩红细胞，冻干血浆的患者占58%（131名），在输血因素中，肿瘤大小及进展情况、全胃切除等与输血相关（P＜0.03）。多因素分析结果：输血（P=0.006）与全胃切除（P=0.01）、肿瘤组织学类型（P=0.03）等被认为是胃癌术后预后不良的相关因素。出现不同结论的原因，一方面说明肿瘤宿主对输血反应的复杂性、肿瘤宿主对肿瘤反应的差异以及肿瘤自身抗原及生长、转移等生物学特性的复杂性^［21］；其次，各个研究组的研究种群和分组情况也存在差异，大多数的资料中包括了不同肿瘤分期的患者，并且逐一分组研究，有些资料只包括Ⅰ期肿瘤的患者，而少数资料则不加区分地包括了手术治疗的所有患者；有的输血组患者以输全血为主，有的则以成分输血为主，如Fung输血组中接受浓缩红细胞的患者占全部输血患者的75%以上^［9］；另外，对于围术期输血的定义也不尽一致，大多数作者认为，围术期输血是术前24小时、术中和术后48小时接受的全血或其它血制品^{［3～5，18～22］}，而个别资料则把术后30天以内的输血均作为围术期输血^［9］。

　　为减少或消除回顾性研究中不可控制因素对研究结果的影响，Waymack^［21］将获得肿瘤细胞的Wista-Furth小鼠随即分为输血组（n=40）和对照组（n=40），对小鼠体内的自然杀伤细胞（NK细胞）活性进行了测定。结果表明：在第一周和第二周时，输血组动物的NK细胞活性均明显低于对照组(分别为18.0%±1.8% vs 23.0%±1.3%，P=0.034，17.9%±2.7% vs 25.9%±1.7%，P=0.025)，同时输血组动物的平均生存天数也存在明显差异（38.3±0.8 vs 41.1±0.8，P=0.016）。他认为导致肿瘤宿主死亡的主要原因就是肿瘤的复发和转移，肿瘤细胞只有在能够逃避机体免疫监控时，才能通过体腔、血液、淋巴途径在其它部位得以植入和生长。在肿瘤宿主复杂的免疫系统中，最重要的是吞噬细胞，辅助/诱导T淋巴细胞和NK细胞。尤其是NK细胞是控制肿瘤细胞生长的重要因素。它对肿瘤细胞的非特异性细胞毒作用无需致敏，是主要组织相容性抗原非限制性和抗体非依赖性，只受某些细胞因素如白介素、干扰素的调节。NK细胞活性的降低将促进肿瘤细胞的生长和扩散。Waymack的研究也表明，正是输血本身引起了以NK细胞活性降低为主要表现的肿瘤宿主的免疫抑制，并由此促进了肿瘤细胞的生长和转移，加速了肿瘤宿主的死亡^［21］。Heiss^［22］对120名需根治手术的结肠癌患者随机分组，在48个月的随访过程中，接受异体输血患者的肿瘤复发率（28.9%）与自体输血患者相比较（16.7%）差异明显，多因素分析表明：输血与肿瘤大小及淋巴结转移情况是预后不良的独立因素。Heiss指出，输血对肿瘤患者预后不良的影响在某种程度上超过了术后辅助治疗措施的效果^［22］。在Jensen^［23］对197名结肠癌患者的研究组，随机接受全血输血的56名患者在术后第一周即表现了血液中K细胞活性的明显降低，而接受成分输血（即去除白细胞的过滤血）的患者只表现为一过性、不明显的降低，两组的差别在手术后一月表现的更为明显。同时，作者发现，接受全血的患者在术后发生感染的比例明显高于对照组(23.0% vs 2.0%，P＜0.001)。Blajchman^［24］在他的动物实验中也发现输入预先除去白细胞的血液，将明显减轻异体输血对实验动物肿瘤的促生长作用。他认为异体输血引起肿瘤宿主发生的免疫变化是一种由异体白细胞引起的有免疫因素介入的生物学反应。有关白细胞参与免疫抑制的机制，研究者推测：在去除白细胞的同时，也去除了白细胞可能吞噬的各种病原微生物如CMV、EBV等，它们可能对机体免疫系统有潜在的危害性^{［15，21，23～25］}。Quigley^［26］将实验动物的血管内皮细胞、肺癌细胞分别与自体或异体的白细胞一起培养，采用免疫荧光法和流式细胞记数法对内皮细胞粘附因子（Cell adhesion molecules，CAMS)和细胞间粘附因子（Intercellular CAMS，ICAMS)进行了测定，结果表明：在异体白细胞培养组测得的ICAMS是对照组的1/4，而肺癌细胞粘附的数量是对照组的4倍。作者认为，内皮细胞ICAMS的表达与肿瘤细胞的粘附以及肿瘤细胞发生转移的可能性呈负相关，异体白细胞的免疫抑制作用在某种程度上是通过降低机体血管内皮细胞ICAMS的表达来实现的。

　　有作者认引起NK细胞活性降低的机制可能是：(1)输血后，有利于NK细胞发挥功能的白介素-2（IL-2)的合成、分泌明显减少^［21］；(2)输血后，血浆铁蛋白明显增加，这种被认为是可溶性免疫抑制因子的铁蛋白，一方面通过对淋巴细胞抗原性及有丝分裂的双重影响，损害了淋巴细胞的功能^［4］；另一方面，铁离子的非特异性免疫抑制作用还在于铁离子其潜在的致癌性。作为一种催化剂，铁离子参与并加速了Haber-Weiss反应中氧自由基团的产生，诱发、维持和促进了肿瘤细胞的发生和生长^{［14，15，23］}。还有的研究发现，即使是接受少量的输血，也能观察到机体血液中的辅助 T淋巴细胞减少，而抑制性T淋巴细胞和抗T细胞特异性结合位点的抗基因抗体增加，同时吞噬细胞合成前列腺素的花生四稀酸代谢明显增强^{［2，14，15，21］}。因此，他们提出在输血的同时给予外源性的白介素-2、氧自由基团抑制剂、H₂受体阻滞剂（如雷尼替丁）等，将有利于预防和减轻输血后机体免疫抑制的发生^{［21，27］}。

　　尽管目前还没有针对肺癌的前瞻性研究，对输血引起免疫抑制的机制尚未有明确的认识，但是，正如Fung所述，研究输血对肿瘤患者免疫抑制的影响及其机理，绝不是一个纯学术性的问题。在他的研究组中，有40%接受输血的患者，输血量少于2个单位，这说明至少有大部分的恶性肿瘤患者有避免输血的可能。因此，在需要进一步进行前瞻性研究以及相关机制研究的同时，严格输血指征、提倡成分输血（去除白细胞）和自体输血，将有助于减少或避免肺癌及其它恶性肿瘤患者免疫抑制的发生，延长患者的无瘤生存期，提高患者的生存质量。

(周绪堂主任医师　审)

　　作者简介：苏　雷（1965-），男，山东德州乐陵市人，威海市立医院胸外科主治医师，硕士，主要从事肺移植及肺部肿瘤相关课题的临床研究。

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收稿日期：1999-11-22