化疗和放射治疗应用时机和顺序与肺癌疗效(附94例局限期小细胞肺癌临床观察)

中华放射肿瘤学杂志 1999年第4期第8卷 论著

作者：罗美华　刘红杯　曹小龙　石循芳

单位：538333　广东省顺德市中西医结合医院放射治疗科(罗美华、刘红杯)；广东省番禺市人民医院(曹小龙)；广东省顺德市第一人民医院(石循芳)

关键词：小细胞肺癌；药物疗法；小细胞肺癌/放射疗法；综合治疗

　　【摘要】　目的　评价局限期小细胞肺癌应用化疗和放射治疗时机和顺序的重要性。方法　94例局限期小细胞肺癌按化疗和放射治疗使用的时间和顺序随机分为先化疗后放射治疗组(简称序贯组，46例)和化疗、放射治疗交替组(简称交替组，48例)。化疗方案用顺铂(Cisplatin,PDD)＋依托泊甙(Etoposide,VP-16)(EP方案)，顺铂20?mg/m²,1～5天，依托泊甙100?mg/m²，1～3天，每3～4周1疗程，共6疗程。⁶⁰Co放射治疗：每次2?Gy，5周，50?Gy；交替组在第1个疗程化疗后第3天开始，序贯组则在6个疗程化疗结束后。结果　交替组完全缓解率高于序贯组(66.7%对58.7%)，但差异无显著意义(P＞0.05)。交替组2年生存率高于序贯组(43.7%对23.9%)，差异有显著意义(P＜0.05)。结论　交替组疗效优于序贯组，提示尽早放射治疗可提高小细胞肺癌生存率；EP方案可作为与放射治疗交替使用的首选化疗方案。

Time and sequence of chemotherapy and radiotherapy in the treatment of lung cancer:observation of 94 limited small cell lung cancer

　　LUO Meihua^*,LIU Hongbei,CAO Xiaolong,et al. ^* Department of radiotherapy,Shunde Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine,Shunde,Guangdong 528333

　　【Abstract】　Objective　To assess the importance of the timing and sequencing of chemotherapy and radiotherapy in the combined chemoradiation therapy of locally limited small cell lung cancer.　Methods　Ninety-four eligible patients with limited small cell lung cancer were randomly divided into two groups according to the timing and sequencing of chemotherapy and radiotherapy:(1) Sequential group:six courses of chemotherapy were given first and followed by a full course of radiation therapy in 46 cases. (2) Alternating group:radiation therapy started 3 days after the first cycle of chemotherapy in 48 cases; chemotherapy was given intermittently every 3 to 4 weeks as in conventional chemotherapy. Chemotherapy regimen:Cisplatin 20 mg/m² d l-5 and Etoposide 100 mg/m² d l-3. Locoregional radiotherapy consisted fo 50?Gy in 25 fractions over 5 weeks using cobalt 60.　Results　With a follow-up of 24 months,66.7% had a complete response in the alternating group as compared with 58.7% in the sequential group (P＞0.05). The 2-year survival rate was 43.7% in the alternating group as compared with 23.9% in the sequential group. There was a statistically significant difference (P＜0.05).　Conclusions　These results suggest that early administration of locoregional radiotherapy may improve the survival.Alternating etoposide-cisplatin chemotherapy and locoregional radiotherapy is the method of choice in the combined treatment for locally limited small cell lung cancer.

　　【Key words】　Small cell lung cancer/drug therapy　　Small cell lung cancer/radiotherapy　　Combined modality therapy

　　小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)的发病率呈上升趋势，现已占肺癌总数的20%～25%。近年来化疗和放射治疗的综合治疗已被广泛应用，但有关化疗和放射治疗应用时机和顺序方面存在不同意见^［1，2］。作者对1994年1月至1996年12月94例局限期SCLC应用化疗和放射治疗患者进行了前瞻性随机分组研究，现报道如下。

　　1　材料与方法

　　1.1　入组条件：Karnofsky评分≥60，年龄≤70岁。经病理或细胞学证实的初治局限期SCLC。患者于分期前均全面体检［包括血常规及心脏、肝脏、肾检查；胸片正侧位、胸部CT、腹部B超(肝脏、脾脏、肾、肾上腺)、全身骨扫描］，少数病例还需头部CT，MRI和腹部CT及骨髓穿刺活检等检查以确定为局限期。按美国退伍军人医院制定的标准评定分期，以接受治疗开始时为准。局限期为病变局限于一侧胸腔，转移仅限于肺门、纵隔、同侧锁骨上淋巴结、上腔静脉出现压迫综合症，但不包括同侧胸腔积液和对侧锁骨上淋巴结转移。

　　1.2　分组与治疗：将符合上述条件的100例患者随机平分为：(1)先化疗后放射治疗组(简称序贯组)，即先化疗6疗程，最后加放射治疗；(2)化疗、放射治疗交替治疗组(简称交替组)，即化疗、放射治疗交替进行，放射治疗安排在第1个疗程化疗后第3天开始(即治疗过程的第2周起)，第2程化疗安排在放射治疗结束后第1天开始。其中6例未能完成放射治疗或化疗(序贯组4例，交替组2例)，故可以分析总结的为94例。序贯组46例，交替组48例，2个组临床资料见表1。

表1　交替组和序贯组一般临床资料比较(例数)

　　注：序贯组中1例为锁骨上淋巴结转移伴上腔静脉压迫综合症

　　化疗方案：全部病例选用EP方案，依托泊甙(VP-16)每天100?mg/m²静脉滴注，连用3天；顺铂(PDD)每天20?mg/m²静脉滴注，连用5天。每3～4周为1个疗程，共6个疗程。每次化疗前复查肝、肾功能，每周检查血常规。化疗标准为白细胞数＞4×10⁹/L，血小板数＞80×10⁹/L，肝脏、肾功能正常。用药期间酌情选用止吐药物、基因重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)或粒—单核细胞集落刺激因子(rhGM-CSF)以及适当加强营养支持治疗。

　　放射治疗：全部病例采用⁶⁰Co照射，根据化疗前肿瘤大小设野，应包括原发灶、肺门、纵隔、双锁骨上区及下颈部，2个组放射野大小大致相同。原发灶前、后野平行对穿照射，每次2?Gy；36?Gy，3.6周后缩野，避开脊髓继续照射至50?Gy。双锁骨上及下颈部照射50?Gy，5周。放射治疗和化疗结束后，获得完全缓解者行脑预防照射，放射治疗剂量30?Gy，每周5次，每次2?Gy。

　　1.3　评价标准：疗终根据治疗前、后胸X线片、CT片评定疗效。按WHO(1981年)统一标准评定，疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)，总有效率以CR＋PR计算；毒性分为0～Ⅳ度。生存期为从治疗开始至死亡或末次随诊时间。

　　1.4　统计方法：生存率采用直接法计算，差异显著性采用χ²检验。

　　2　结果

　　2.1　疗效：本组病例随访至1998年12月，随访率为100%。交替组CR?32例(66.7%)，PR?14例(29.2%)；序贯组CR?27例(58.7%)，PR?15例(32.6%)，2个组差异均无显著意义(P＞0.05)。交替组2年生存率为43.7%(21/48)，序贯组为23.9%(11/46)，二者差异有显著意义(χ²＝4.12，P＝0.04)。

　　2.2　治疗反应：所有病例均可评价毒性，近期毒性反应以血象抑制为主。重度反应(Ⅲ，Ⅳ度)交替组为35.4%(17/48)，序贯组为26.1%(12/46)，未见有粒细胞减少性发热；白细胞降低通常在用药后第7～10天开始，第11～15天降至最低值，3周内恢复正常；交替组较序贯组更需常用G-CSF支持治疗。恶心呕吐及食管炎亦常见，但以轻度反应(Ⅰ，Ⅱ度)为主，重度反应(Ⅲ，Ⅳ度)很少见，患者均能耐受。

　　2.3　治疗失败和死亡原因：失败原因主要为远地转移和局部复发，远地转移以脑、肝脏、骨、肺等为最多。交替组局部复发率为33.3%(16/48)，序贯组为43.5%(20/46)；交替组远地转移率为47.9%(23/48)，序贯组为63.0%(29/46)，2个组差异均无显著意义(P＞0.05)。

　　至随访日期终止，交替组死亡27例，其中20例死于远地转移，4例死于局部复发，3例死于非癌症原因。序贯组死亡35例，其中26例死于远地转移，5例死于局部复发，4例死于非癌症原因。

　　3　讨论

　　约2/3的SCLC患者就诊时已有肺外播散，因此认为它是一种全身性疾病^［3］。近年来随着综合治疗的进展，局限期SCLC治疗已取得了令人鼓舞的疗效，而在综合治疗中，更多地采用放射治疗联合化疗的方式。化疗和放射治疗的综合治疗有同时(concurrent or concomitant)、序贯(sequential)和交替(alternating)3种疗法，但以何种方法为优，目前尚难定论。同时应用的最大缺点是毒性明显增加，患者难于接受。序贯治疗的主要优点之一是避免了同时治疗对患者的过度毒性，其主要缺点是治疗强度减弱，因而增加了治疗期间和治疗后肿瘤复发的可能性；另外，如在放射治疗前给予足程化疗，那么就会增加耐化疗肿瘤细胞集结的可能性，从而导致远地转移。交替治疗能最大限度发挥同时和序贯2种治疗方案的优越性，而又尽可能减少其缺点；这一方案一方面通过给予化疗与放射治疗之间的短暂间隔而减少毒性，另一方面能最大限度地减少对每种治疗耐受肿瘤细胞聚集的产生，并对微小转移灶提供早期化疗^［4］。本研究交替组2年生存率为43.7%，序贯组为23.9%，2个组差异有显著意义(χ²＝4.12，P＝0.04)，证实交替组疗效优于序贯组。本研究交替组放射治疗安排在第1个疗程化疗后第3天开始，即尽早使用了放射治疗，与Murray等^［1］报道的早期放射治疗组疗效优于晚放射治疗组一致。究其原因可能是：原发灶肿瘤的异质性最大，因此是产生化疗耐药的最主要部位，在反复化疗后，生存下来的肿瘤细胞亚群具有抗化疗性，并可能加速再增殖(特别是倍增时间短的SCLC)和远地转移，因此尽早胸腔放射治疗可在出现远地转移之前予以杀灭耐药肿瘤细胞；另外，抗化疗者亦常抗放射，在加速增殖后想完全杀灭它们需要更大的放射剂量。因此，必需尽早高剂量放射治疗才能取得最佳疗效，特别是局部区域肿瘤较大者，更适宜尽早使用放射治疗。

　　目前治疗SCLC的联合化疗有多种组合，常用的有PDD＋VP-16(EP方案)，环磷酰胺(Cyclophosphamide,CTX)＋阿霉素(Adriamycin，ADM)＋长春新碱(Vincristine,VCR)(CAV方案)等。考虑到胸腔放射治疗对心脏和肺的损害，同时照射了胸骨、椎体和肋骨，也抑制了骨髓的增殖，因而如果选择对心脏有毒性的ADM，或明显抑制骨髓的CTX和ADM，将会使放射治疗和化疗的毒性明显增加。所以应避免使用能加重放射治疗、化疗毒副作用的药物。本组EP方案化疗和放射治疗合用的毒性作用较小，交替组治疗反应虽然较序贯组稍重，有较多病例在治疗过程中需要G-CSF或GM-CSF支持，但能为绝大多数患者所接受，故EP方案可作为与放射治疗交替使用的首选化疗方案。

　　本组病例治疗失败的主要原因为远地转移和局部复发，尚需进一步改进治疗措施的是：(1)为进一步提高首程治疗的局部控制率，可交替使用2，3个互不交叉而耐药的联合化疗方案，如CAV与EP方案交替使用；在患者能耐受的情况下尽早予以高剂量放射治疗(D_T60～70?Gy)或辅助性手术治疗。(2)继续予以巩固化疗(maintenance chemotherapy)，以减少疗后复发和转移。

　　志谢　本文承中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院殷蔚伯、冯勤富2位教授提出宝贵修改意见，谨致谢意。

　　参考文献

　　1　Murray N,Coy P,Pater JL,et al. Importance of timing for thoracic irradiation in the combined modality treatment of limited-stage small cell lung cancer. J Clin Oncol, 1993,11(2):336-344.

　　2　Perry MC, Eaton WL,Proper KJ,et al. Chemotherapy with or without radiation therapy in limited small-cell carcinoma of the lung. N Eng J Med, 1987,316(15):912-918.

　　3　Carmack-Holmes E. Surgical treatment of small cell lung cancer. Lung Cancer, 1994,11(2):228-233.

　　4　Looney WB, Hopkins HA. Rationale for different chemotherapeutic and radiation therapy strategies in cancer management. Cancer,1991,67(6):1471-1483.

　　编后语　统计学上认为对小样本资料进行生存率计算时，应用Kaplan-Merier法，它可以保证计算结果相对准确和可靠，不会出现后时间段生存率高于前时间段的不合理现象，请读者务必注意。

收稿：1998-12-28　　修回：1999-01-30