氟胞苷治疗进展期胰腺癌的进展
世界华人消化杂志 1999年第11期第7卷 文献综述
作者：贾 林 袁世珍
单位：中山医科大学孙逸仙纪念医院消化内科 广东省广州市 510120
关键词：氟胞苷/ 治疗应用；胰腺肿瘤/药物疗法
中国图书馆分类号 R 736
Subject headings gemcitabine/ therapeutic use; pancreatic neoplasms/ drug therapy
大多胰腺癌患者初诊时已发生局部侵袭和远处转移而难以手术切除，化疗为提高进展期胰腺癌患者生活质量和改善预后的主要手段，以5-FU为主药的胰腺癌标准疗法被证实疗效欠佳［1，2］.近年发现氟胞苷(gemcitabine)作为第一个能提供临床受益(clinical benefit)、缓解患者症状和改善预后的抗癌药物，显示了中度抗胰腺癌作用，且副反应轻微，因此获FDA批准而成为一线抗进展期胰腺癌药物［3-5］，现就氟胞苷作用机制、对细胞凋亡的影响，联用方案及其对进展期胰腺癌的疗效评价等作一简要综述.
1 作用机制及其对凋亡的影响
氟胞苷(dFdC,2＇，2＇-二氟脱氧胞苷，Gemzar，美国礼来药厂出品)与阿糖胞苷(ara-C)的结构相似，但亲脂性和透过胞膜速率明显超过ara-C.作为药物前体，必须在胞内经脱氧胞苷激酶磷酸化成为氟胞苷二磷酸(dFdCDP)和氟胞苷三磷酸(dFdCTP)后才能发挥细胞毒作用.
机制包括：①dFdCDP抑制CDP还原酶：导致DNA合成减少和dNTPs池耗竭，以dCTP下降最为敏感(其他顺序为UTP→GTP→ADP)，dFdCDP的抑制强度明显超过dFdCTP，起效快速且不可逆转.②dFdCTP竞争渗入DNA：dFdCDP对CDP还原酶的抑制可降低dCTP与dFdCTP的比率和提高dFdCTP的渗入概率.校读核酸外切酶对渗入DNA的氟胞苷单磷酸的清除率也明显低于ara-C单磷酸，前者相当于dCMP清除率的4%，而后者则相当于37%. dFdCTP渗入DNA后一个脱氧核苷酸仍可配对渗入，尔后DNA多聚酶可完全受抑，对渗入的氟胞苷起盖(cap)或罩(mask)的作用而难以被校读核酸外切酶清除，被称为“伪装链终止”(masked termination). ③特有的自我增强作用(self-potentiation)：可导致活性氟胞苷的胞内蓄积和清除减少，通过CDP还原酶受抑和dNTPs池耗竭影响了DNA的复制和修复；dCTP的继发减少有利于dFdCTP竞争渗入DNA，为氟胞苷自我增强和致细胞死亡的主要机制；dCTP的降低使其对限速酶(脱氧胞苷激酶)的反馈抑制减轻，增加氟胞苷磷酸化和dFdCTP的胞内蓄积，并间接增强了对CDP还原酶和dCMP脱氨基酶的抑制，进而导致氟胞苷清除减慢和进一步胞内蓄积；此外，dFdCDP本身也能抑制dCMP脱氨基酶活性，氟胞苷尚可通过渗入RNA产生自我增强作用［6-8］.
细胞凋亡为氟胞苷致细胞死亡的主要方式，氟胞苷渗入DNA为诱发凋亡的关键步骤，其渗入DNA的量与细胞活性成负相关［9］，临床使用剂量的氟胞苷能诱导耐激素和2-氯脱氧腺苷的骨髓瘤细胞和浆细胞性白细胞株发生凋亡，但对正常粒-单核系祖细胞无明显抑制作用［10］. cartee et al［11］发现10 mmol/ L的氟胞苷作用人卵巢癌BG-1细胞6 h可出现蛋白激酶C(PKC)活化以及内源性PKC底物磷酸化的明显增加，TPA作用细胞24 h后再联用氟胞苷可产生协同作用，但可被PKC抑制剂所抑制，提示氟胞苷致细胞凋亡可能与PKC活性的调节有关.
2 药物联用策略和放射增敏作用
除单用具有抗癌作用外，影响DNA合成和修复，临床耐受性好和毒副反应轻微(主要为中度骨髓抑制和胃肠道反应)为氟胞苷与其他治疗机制和毒性抗癌药以及射线联合治疗提供了可能，有关学者对氟胞苷与顺铂(CDDP)、丝裂霉素C(MMC)和拓谱酶Ⅱ抑制剂VP-16等联用进行了大量研究，其中因顺铂为非骨髓毒性，且与氟胞苷作用机制明显不同，理论上预计顺铂-DNA内联的修复可能被渗入DNA的氟胞苷所抑制，使氟胞苷-顺铂联用研究受到重视. lewis肺癌细胞C57B1/ 6鼠移植瘤治疗实验显示小剂量氟胞苷(50 mg/ kg，与0，3，6，9 d使用)与6 mg/ kg顺铂单剂联用效果明显优于药物单用，其协同作用呈顺序依赖性(schedule dependent)，以氟胞苷先于顺铂4 h为佳. 此外，氟胞苷-顺铂联用以及氟胞苷与5-FU，噻嘧啶合成抑制剂的联用研究也在进行之中［12］.
研究发现氟胞苷对人胰腺癌、结肠癌和乳腺癌等多种肿瘤细胞有放射增敏作用，并呈剂量依赖和时间依赖关系.非细胞毒性浓度的氟胞苷即有放射增敏作用，疗效随氟胞苷剂量和使用时间的增加而增强，体内试验发现低剂量氟胞苷可导致肿瘤暂时生长迟缓，大剂量则引起细胞毒作用，氟胞苷50 mg/ kg的最大增敏效果以放疗前24 h～60 h使用最佳［13］.增敏强度与ATP下降程度相平行(与dFdCTP水平无关)，氟胞苷和放疗虽都可诱发细胞凋亡，但两者联用对凋亡却无明显相加作用，因此dNTP池耗竭，尤其是ATP的降低为氟胞苷放射增敏的主要发生机制［14，15］，而并非通过诱发凋亡途径来实现的［16］.与其他射线增敏剂相比，氟胞苷的优势在于低于血浆浓度1000倍时仍能产生放射增敏作用，为临床联用氟胞苷和放疗提供了依据［14，15］.
3 进展期胰腺癌的临床疗效
5-FU作为进展期胰腺癌的主要化疗药物，其单药反应率波于0%～43%，与它药联用仅有轻度的疗效相加，无显著的预后改善作用，也从未发现治疗反应率超过20%的其他化疗药物和联用疗法［17］.直至1988年氟胞苷具有广谱抗肿瘤作用(主要包括小细胞性肺癌、乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌)被发现以来，由于缺乏有效药物导致氟胞苷抗胰腺癌价值尤受重视，多中心临床试验证实氟胞苷能显著改善胰腺癌患者的生活质量和预后，遂成为一线抗胰腺癌药物［1-5］.
因胰腺为后腹膜器官，CT不能精确分辨正常胰腺和胰腺癌的界限，难于通过客观测量肿瘤大小和肿瘤消退程度来评估临床疗效，而氟胞苷临床试验发现患者症状缓解和预后改善的疗效预示价值明显优于胰腺癌病灶缩小［1，17］，导致了临床受益疗效(clinical benefit response, CBR)在胰腺癌疗效评价中的应用，并成为探讨氟胞苷抗胰腺癌药物临床疗效的主要客观指标，如疼痛改善和止痛药使用减少较基线改善50%以上，体力状况评分(performance status)较基线改善20分以上(主要指标)：排除水肿或体腔积液后，体重较基线增加7%或以上(次要指标)，以上指标至少一项改善并持续4 wk或以上判为有效. 除此之外，肿瘤标志物疗效(tumor marker response, 即CA19-9和CEA)、肿瘤进展时间(time to tumor progression)、中位生存时间和一年生存率等指标也用于氟胞苷的Ⅲ期抗胰腺癌临床试验［18，19］.
大量临床试验均证实氟胞苷在改善胰腺癌患者CBR方面显著优于5-FU，且对5-FU治疗失败者仍有27%的有效率［2］. burris et al［18］报道氟胞苷组(1000 mg/ m2，1次/ wk, 共7 wk)与5-FU组(600 mg/ m2，1次/ wk)对进展期胰腺癌CBR有效率分别为23.8%和4.8%(P=0.0022)，且CBR获改善者的中位生存时间为10.7 m，明显超过CBR未获改善者的4.8 m；氟胞苷的中位生存时间为5.65m，优于5-FU治疗组的4.41m；氟胞苷组的肿瘤进展时间(3.2m)明显超过5-FU组的1.0m，而且CBR获改善者的肿瘤进展时间(3.7m)也显著超过CBR未获改善者的1.6m；氟胞苷组的一年生存率为18%，显著高于5-FU组的2%；氟胞苷组的3～4级毒性发生率较低(稍高于5-FU组)，证实氟胞苷有效缓解胰腺癌患者症状、改善预后和提供CBR，具有中度抗胰腺癌作用，副反应轻微，临床耐受性良好［1，18］.
综上所述，氟胞苷药理特性独特，毒副反应轻微，具有中度抗胰腺癌作用，为有效的一线抗进展期胰腺癌药物，探讨其与手术、放疗和其他化疗措施联合的多步骤序贯治疗为研究重点［12，20］.
通讯作者 贾林
4 参考文献
1 Von Hoff DD, Goodwin AL, Garcia L. The San Antonio Drug Development Team. advance in the treatment of patient with pancreatic cancer: improvement in symptoms and survival time. Br J Cancer, 1998;78(Suppl 3):9-13
2 Stephen CD. Gemcitabine: a new approach to treating pancreatic cancer. Oncol nursing Forum, 1998;25:87-93
3 Hui YF, Reitz J. Gemcitabine: a cytidine analogue active against solid tumors. am J Health-System Pharm, 1997;54:162-170
4 Moore M. Activity of gemcitabine in patients with advanced pancreatic carcinoma. A review. Cancer, 1996;78(3 Suppl):633-638
5 Brand RE, Tempero MA. Pancreatic cancer. Curr Opin Oncol, 1998;10:362-366
6 Carmichael J, Fink U, Russell R, Spittle MF, Harris AL, Spiessi G, Blatter J. phase Ⅱ study of gemcitabine in patients with advanced pancreatic cancer. Br J cancer, 1996;73:9-13
7 Plunkett W, Huang P, Xu YZ, Heinemann V, Grunewald R, Gandhi V. Gemcitabine: metabolism, mechanism of action, and self-potentiation. Semin Oncol,1995;22(Suppl 11):3-11
8 Ruiz van Haperen VWT, Veerman G, Vermorken JB. 2＇,2＇-difluoro-deoxycytidine(gemcitabine) incorporation into RNA and DNA of tumor cell lines. Biochem pharmacol, 1993;46:762-766
9 Huang P, Plunkett W. Induction of apoptosis by gemcitabine. Semin Oncol,1995;22(Suppl 11):19-25
10 Gruber J, Geisen F, Sgonc R, Egle A, Villunger A, Boeck G, Konwalinka G, greil R. 2＇,2＇-difluoro-deoxycytidine (gemcitabine) induces apoptosis in myeloma cell lines resistant to steroids and 2-chlorodeoxyasenosine(2-CdA). Stem cells, 1996;14:351-362
11 Cartee L, Kucera GL. Gemcitabine induces programmed cell death and activates protein kinase C in BG-1 human ovarian cancer cells. Cancer Chemother pharmacol, 1998;41:403-412
12 Van Moorsel CJA, Veerman G, Bergman AM, Guechev A, Vermorken JB, Postmus pE, Peters GJ. Combination chemotherapy studies with gemcitabine. Semin Oncol,1997;24(Suppl 7):7-23
13 Milas L, Fujii T, Hunter N, Elshaikh M, Mason K, Plunkett W, Ang KK, hittelman W. Enhancement of tumor radioresponse in vivo by gemcitabine. Cancer res, 1999;59:107-114
14 Shewach DS, Lawrence TS. Gemcitabine and radiosensitization in human tumor cells. Invest New Drugs, 1996;14:257-263
15 Shewach DS, Lawrence TS. Radiosensitization of human tumors cells by gemcitabine in vitro. Semin Oncol, 1995;22(Suppl 11):68-71
16 Joschko MA, Wwbster LK, Groves J, Yuen K, Palatsides M, Ball DL, Millward mJ. Enhancement of radiation-induced regrowth delay by gemcitabine in a human tumor xenograft model. Radiat Oncol Invest, 1997;5:62-71
17 Schnall SF, Macdonald JS. Chemotherapy of adenocarcinoma of the pancreas. semin Oncol, 1996;23:220-228
18 Burris HA III, Moore MJ, Andersen J, Green MR, Rothenberg ML, Modiano MR, cripps MC, Portenoy RK, Storniolo AM, Tarrassoff P, Nelson R, Dorr FA, Stephens cD, Von Hoff DD. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreatic cancer: a randomized trial. J Clin Oncol, 1997;15:2403-2413
19 Okada S. Evaluation of antitumor effect of chemotherapy for pancreatic cancer. Gan To Kagaku Ryoho, 1997;24:2031-2035
20 吴裕祈. 癌症治疗的新策略—放、化、切除联合序贯治疗的重要性.中华消化杂志，1998；18：195-196
收稿日期 1999-07-11
用户登录 
新用户注册