胰腺癌的研究进展

　　实用老年医学1999年第13卷第1期

　　中山医科大学孙逸仙纪念医院消化内科（510120）

袁世珍

　　　关键词　胰腺癌　诊断　治疗

　　胰腺癌（PCA）在45岁以前较少发病，但其后的发病率急剧上升，好发年龄为45～70岁，由于PCA起病隐匿，症状缺乏特异性，且常伴有早期扩散与转移现象，因此手术切除率低，转移病人的中位生存期仅为3个月。因此早期的诊断准确的术前分期、及时进行根治性手术是改善PCA预后的关键因素。

　　１　PCA　发病的危险因素

　　吸烟是PCA发病的最危险因素之一。吸烟增加PCA的相对危险度超过1.5，且与吸烟的数量与时间成正相关，每天超过40支者危险度超过10倍。其他危险因素包括饮食中的亚硝胺类含量过高、过量的脂肪与蛋白质摄入、环境污染（尤其是从事焦炭、原油冶炼和氯化杀虫剂等行业的工人）、遗传因素、糖尿病与慢性胰腺炎、胃及胆囊切除术后和胰腺的不典型增生等。

　　2 诊断

　　2．1　血清标志物　PCA临床诊断的血清标志物包括肿瘤相关抗原、酶和激素，其中以CA19-9的应用最为广泛，诊断PCA的敏感性为70％～90％，但CA19-9在消化道良性疾病和非PCA肿瘤中的阳性率也较高，对早期PCA诊断的意义不大，对术后监测和预后判断有帮助。特异性较强的的标志物是Du-Pan-2，但其敏感性相对较低，影响其准确性。其他相关抗原包括CA50、SPan-1、CA125、POA等，均缺乏足够的准确性。联合检测血清标志物，能提高PCA诊断的敏感性和特异性。Saitio等联合检测9种血清标志物，设计了PCA计算机辅助的多因素和多模式分析系统（CAMPAS-P），该系统虽然难以鉴别PCA同其他消化系恶性肿瘤，但能精确地鉴别35例PCA与32例良性胰胆疾病。另一个标志物是血清睾酮／二氢睾酮的比例，Robles-Diaz等报道诊断PCA的敏感性为79％（在Ⅰ期PCA病人也有较高的阳性率），特异性高于CA19-9，良性胃肠病和非胰腺肿瘤的阳性率均只有2％。

　　2．2　超声、CT和MRI　超声（US）和CT是临床诊断PCA最常用的方法，两者可检测到＞2cm的胰腺肿瘤、胰胆管扩张及转移病灶等，缺点是不能鉴别病变性质。B超价格低廉、应用广泛，是首选方法，其敏感性各家报道不一，一般在70％左右，肠积气、肥胖、腹水等影响了其准确性。CT能更好显示胰腺肿瘤的周边结构而较少依赖操作者的经验与病人的状态，其敏感性超过90％。动态CT对PCA的分期、局部扩散、淋巴结及肝转移和血管受侵方面比US更优越。Freeny等比较了213例病人CT扫描、血管造影和手术结果，CT能正确诊断97％PCA病人，动态CT预示12％PCA可切除，其余病人则因局部扩散（72％）、相邻器官受累6实用老年医学1999年第13卷第1期（43％）、血管受累（82％）或远处转移（50％）而不能手术切除。动态CT判断不可切除肿瘤的可靠性为100％，可切除肿瘤的可靠性仅77％。新技术包括超速CT及螺旋CT。MRI诊断小PCA，判断PCA的胰周扩散、血管及十二指肠受侵等比CT优越，是PCA术前分期的较好方法。

　　2.3　核医学技术　放射免疫显像技术（RII）是近年开展对肿瘤病灶进行定位诊断的无创伤性新技术，对PCA早期诊断、术前分期及疗效观察有重要意义。Goldenberg等用131I标记癌胚抗原（CEA）单抗，平面γ-照像能显示28例病人腹部、肝脏、盆腔、胸腔4个部位84个原发、转移、复发的PCA病灶，敏感性、特异性和准确性分别为80％、94％和86％。如应用新的显像技术如SPECT及优质核素则显像效果更优。

　　pET是一种新的无创伤性检查方法，应用氟荧光标记的去氧D葡萄糖（FDG）体内注射、PET体外检测鉴别胰腺良恶性病变。PET、US、CT、超声内镜（EUS）诊断PCA的敏感性分别为94％、89％、89％和97％，特异性分别为82％、45％、73％和64％。

　　2．3 内镜

　　2．4．1　ERCP：ERCP可显示壶腹区、胰、胆管的改变，收集胰液进行细胞学和分子生物学诊断。肿瘤引起的胰管扩张、狭窄和变形不同于慢性胰腺炎的改变，前者病变多超过10mm，变形严重，而后者病变往往小于5mm，细胞学检查阴性。ERCP另一优点是能准确显示胰体、尾病变。一项530例PCA病人的ERCP研究中，仅15例（2.3％）胰管显示正常。ERCP是诊断直径小于2cmPCA的最敏感方法之一，其阳性率为98％，同期CT及US诊断的敏感性只有79％。而Mc-Grath认为ERCP属创伤性检查，只有现代CT技术诊断不明确的可疑患者才需做ERCP检查。

　　2．4．2　腹腔镜：腹腔镜能观察到1～2cm的PCA肝脏转移病灶，并能进行活检和腹腔冲洗，而这些病灶中的40％不能用CT诊断。CT证实40例可切除的PCA，经腹腔冲洗发现30％病人有恶性细胞。腹腔镜对转移性PCA的诊断有助于手术前临床分期及预后预测。

　　2．4．3　EUS：将内镜与超声技术结合，在胰腺邻近甚至将微小探头送入胰胆管内对病灶进行探查，具有图像更清晰的优点。EUS诊断PCA的敏感性高于90％，直径2～3cm的病灶，EUS优于US和CT，与ERCP相近。Yasuda等报道8例直径小于2cmPCA，EUS能诊断6例（75％），ERCP5例（63％），而普通CT扫描只有1例。

　　2．5　细胞学与分子生物学诊断　PCA细胞学和分子生物学诊断的标本来自以下几个方面：①US、CT、EUS引导的细针穿刺活检（FNAB）组织；②腹腔镜及术中活检组织；③胰液及十二指肠引流液；④腹腔冲洗液及腹水；⑤血液及粪便。经典的病理学诊断是发现这些标本中的PCA细胞，但细胞的完整性易被破坏，假阴性率高。PCA的K-ras及P53基因突变均在50％以上，尤其是K-ras基因12位点突变达到72％～100％。Urban等用FNAB获取胰腺肿块标本，检测K-ras基因点突变，12例PCA获11例阳性结果，阳性的11例中2例细胞学检查阴性，8例良性胰腺疾病均为阴性。Trumper等对36例胰液K-ras点突变检查显示16例PCA均为阳性，10例胰腺炎、胆管炎中9例为阴性，此方法简便易行，可用于PCA早期诊断。Tada报道6例PCA病人血中可检测2例K-ras基因突变，Caldas则在6／11PCA、2／3胆管癌、1／3慢性胰腺炎病人粪便中检测到K-ras点突变。目前积累的病例虽不多，但为PCA的基因诊断开创了新途径。

　　3 高危人群PCA的普查

　　目前尚无有效的PCA普查手段。推荐无症状的高危人群每年进行1次血生化检查如碱性磷酸酶、淀粉酶、脂肪酶、CEA和CA19-9，腹部B超和（或）CT检查。鼓励病人进行一些创伤性较小的检查，如血及粪便分子标志物（如K-ras基因）、PET扫描、单抗放射免疫定位诊断等。如上述结果有异常，或有症状的可疑病人应进行EUS（必要时行胰腺活检）和ERCP，收集胰液做细胞学和分子生物学检查。高危家庭成员年龄达到PCA发病平均年龄时宜选择做EUS、ERCP、PET扫描或放射免疫定位诊断检查。其目的是早期发现PCA病人，进行根治性手术治疗。

　　4 治疗

　　4．1　手术治疗　手术进步使Whipple手术死亡率由20％下降到小于5％，部分病人术后5年生存率已接近20％。肿瘤直径≤2cm、无肿瘤残余或较大血管侵犯、无淋巴结转移病人术后5年生存率分别达到30％、36％和57％。但只有极少数早期病人能进行根治性手术。

　　4．2　放射治疗　放疗对40％不能手术切除，且肿瘤相对局限的病人可能有效。常规放疗并未显著延长病人的生存期，结合化疗则较为有效。术前放疗能增加根治性手术的机会，术后放疗病人的中位生存期7实用老年医学1999年第13卷第1期比单纯手术治疗者长，术中放疗减少对周围正常组织损伤，减轻50％～93％病人的疼痛症状。

　　4．3　化学治疗　绝大多数确诊PCA病人属于晚期，对化疗耐受性差。单一或联合化疗对PCA有一定缓解作用，延长部分病人生存期。常用联合化疗方案有5-FU＋丝裂霉素＋阿霉素（或链氮霉素），5-FU＋顺铂（或亚硝脲类），5-FU＋阿霉素＋顺铂等。治疗PCA较有希望的药物是紫杉醇类和Ara-C的类似物gemcitabine，后者还能减少镇痛药用量，改善营养状态。

　　4．4　联合序贯疗法　放疗＋5-FU＋链氮霉素＋顺铂序贯疗法3个疗程后再决定以后的治疗方案，如甲酰四氢叶酸和5-FU每2周1次等。此疗法对不可切除的PCA晚期病人可获得63％缓解率，有50％以上的瘤体缩减50％左右。使PCA获得局部控制，减轻病人痛苦，延长生存期，甚至使部分病例转化为手术切除。

　　4．5　其他疗法　抗雌激素和生长抑素类治疗PCA有一定疗效，无明显副作用，但缺乏大规模的随机性研究。单克隆抗体可携带放射性核素、抗癌药物及免疫毒素，增加对肿瘤细胞杀伤强度。细胞因子及其活化杀伤细胞能调节病人的免疫状态，增强机体的防御能力。运用反义寡核苷酸技术治疗PCA的实验研究已获得成功，基因疗法将为PCA治疗增添新途径。

　　（1998-12-05收稿）