胰腺癌区域灌注化疗的并发症及其防治

中国普外基础与临床杂志 2000年第6期第7卷 临床研究

作者：冯燮林 刘光中　彭俊平　李桂芳　张肇达　丁志　胡勇

单位：冯燮林 刘光中（华西医科大学附属第一医院普外科　成都　610041）；彭俊平　李桂芳　张肇达　丁志　胡勇（四川省肿瘤医院外科　成都　610041）

　　关键词： 胰腺癌；区域灌注化疗；治疗；并发症

　　【摘要】　目的　评价区域灌注化疗对胰腺癌的效果并探讨相关并发症的防治。方法　对36例不能切除的胰腺癌行选择性动脉插管，并予5-氟脲嘧啶、阿霉素、顺铂(5-Fu、ADM、DDP)行区域灌注化疗。结果　31例患者接受65周期化疗，完全缓解6例，部分缓解15例，行胰十二指肠二步切除1例。平均生存9.3±4.2个月，发生各类并发症14例，死亡2例。结论　胰腺癌区域灌注化疗可改善患者生活质量，延长患者生存期，但也应重视并发症的防治。

　　【中图分类号】　R735.9； R730.53　　　【文献标识码】　A

　　【文章编号】　1007-9424(2000)06-0367-03

MANAGEMENT OF COMPLICATIONS OF REGIONO-PERFUSIONAL CHEMOTHERAPY OF PANCREATIC ADENOCARCINOMA

FENG Xie-lin

　　（Department of General Surgery, The First Affiliated Hospital, West China University of Medical Sciences, Chengdu 610041）

　　PENG Jun-ping, LI Gui-fang, et al.

　　【Abstract】　Objective　To evaluate the effect of regiono-perfusional chemotherapy of pancreatic adenocarcinoma, and to seek the management of its complications. Methods　Thirty-six patients with unresectable pancreatic adenocarcinoma received selectively intra-arterial catheterization and perfused with 5-Fu, ADM, DDP. Results　Six patients had complete response, 15 partial response, and one underwent radical resection subsequently. Cmplications occurred in 14 patients with 2 patients died of complications. Conclusion　Regiono-perfusional chemotherapy of pancreatic adenocarcinoma is effective, but the complications can not be neglected.

　　【Key words】　Pancreatic adenocarcinoma　Regino-perfusion chemotherapy　Treatment　Complication

　　胰腺癌早期发现困难，确诊时大多数已属晚期，常因局部浸润或转移而不能切除，手术切除率仅10%左右^〔1〕，而一般放疗和化疗对胰腺癌均无明显效果^〔2，3〕。为了改善化疗效果，近来不少作者采用胰腺癌的区域灌注化疗，取得了较好疗效^{〔1，4～6〕}。但这种化疗也可能产生并发症，有些并发症甚至是致命性的。我们从1994年1月以来，对36例不能切除的胰腺癌行了区域灌注化疗，现就其并发症及其防治问题进行探讨。

　　1　资料与方法

　　1.1　研究对象

　　经外科手术及病理学证实的胰腺癌36例，男28例，女8例，平均年龄58.35±13.45岁(26～81岁)。组织学类型为腺癌(其中2例为粘液腺癌)，其中胰头癌31例，胰体尾癌2例，累及全胰者3例，均失去手术切除机会。不能切除的原因为胰周大血管浸润22例，合并肝转移6例，腹膜后淋巴结转移融合7例，皮肤广泛转移1例。同时选择1994年以前收治的27例无法

　　切除的胰腺癌作为对照，其中男22例，女5例，平均年龄56.48±12.72岁，组织类型均为腺癌，位于胰头者24例，胰体尾1例，累及全胰者2例。不能切除的原因为胰周大血管受累17例，肝转移5例，胰周淋巴结肿大融合5例。

　　1.2　选择性动脉置管

　　所有病例均行剖腹探查，其中22例行胆管空肠吻合，10例同时行胆肠、胃肠吻合。术中将埋植式皮下给药装置(IDDS，四川康科生物材料制品有限公司生产)埋于切口附近皮下，所连接之导管根据拟灌注范围，分别置至胰十二指肠上动脉(3例，均为胰头癌)、胃十二指肠动脉(22例，均为胰头癌)、肝总动脉(8例，其中胰头癌6例，全胰癌2例)、脾动脉(3例，2例为胰体尾癌及1例累及全胰者)，术中注射美蓝帮助确定插管位置。对照组未行置管。

　　1.3　区域灌注化疗

　　伤口痊愈后即经IDDS行灌注化疗。方案为5-氟脲嘧啶(5-Fu) 500mg(每天)或1 000mg(隔天)于术后第1～10天使用，持续滴注6～8小时； 阿霉素(ADM) 60mg推注，仅于术后第1天使用； 顺铂(DDP) 20mg(每天)或40mg(隔天)于术后第1～10天使用。每28天为1疗程，每疗程间隔28天，每1疗程化疗前，经IDDS行造影检查，了解导管位置和灌注范围。对照组则行外周静脉化疗，方案同治疗组。

　　2　结果

　　本组病例中，3例因黄疸消退差且伴腹水，无法化疗，2例患者拒绝接受化疗。其余31例患者接受化疗并坚持1个疗程以上，共计65个疗程，平均2.1个疗程(见表1)。按Muchmore^〔4〕疗效评价标准，全部患者均随访至今或至死亡，其中完全缓解6例(16.7%)，部分缓解15例(41.7%)，总有效率为58.3%。75%患者接受治疗后无明显疼痛，平均生存期为9.3±4.2个月(1～40个月)，见表2。对照组2例无法化疗，1例拒绝化疗，余24例患者共化疗59个疗程(平均2.2个疗程)，有6例胰头癌患者行转流术后疼痛明显减轻，全组平均生存期为3.5±1.9个月，两组间差异有显著性意义(t＝5.839，P＜0.005)。区域灌注化疗组中1例行胰十二指肠二步切除，已无瘤生存超过40个月，至今仍健在。行胰腺癌区域灌注化疗者发生并发症者共14例(38.9%)，其中上消化道出血2例(5.6%)，胰腺炎3例(8.3%)，肝功能不全2例(5.6%)，栓塞性脉管炎3例(8.3%)，药液外漏2例(5.6%)，另有药泵表面皮肤坏死及药泵穿刺膜破损各1例，除1例上消化道出血患者和1例肝功能不全患者经抢救无效死亡、穿刺膜破损者被撤除药泵外，其余患者之并发症均经治疗后康复。

表1　36例患者接受区域灌注化疗情况

　　3　讨论

　　对不能切除的胰腺癌，临床上主要是解除黄疸和十二指肠梗阻或仅行剖腹探查活检，预后极差。由于胰腺癌瘤体常包被一致密、血供少的纤维包膜，化疗药物难以透入^〔1〕。且胰腺癌常表达中到高水平多药耐药基因(MDRI)产物，一种170 kd的浆膜糖蛋白，可将化疗药物快速从肿瘤细胞消除^〔4〕。要克服耐药，必须提高到达肿瘤组织的药物浓度。区域灌注化疗可显著提高胰腺、十二指肠及胰周淋巴结等组织的耐药浓度^〔6〕，从而有效克服耐药，发挥治疗作用，本组患者无论生存期和生活质量都较历史对照组明显改善，且其中1例经3个疗程化疗后再次探查行胰十二指肠切除，至今生存已超过40个月仍无复发。

　　与区域灌注化疗有关的并发症不少，其治疗无特殊，可能给患者造成极大危害，了解其发生原因及预防措施，将更有利于患者的治疗。

　　3.1　上消化道大出血

　　胰腺癌尤其是胰头癌患者常伴梗阻性黄疸，凝血因子合成障碍，加之高浓度化疗药物直接损伤胃十二指肠粘膜，发生胃十二指肠炎，甚至出现溃疡穿孔。化疗药物引起骨髓抑制与血小板损伤，也是出血的原因之一。防治的关键在于及时了解患者凝血功能状况，预防性使用维生素K1、抗酸剂、H₂受体阻滞剂及胃粘膜保护剂，必要时可行内镜检查； 若炎症明显，应考虑暂停化疗。若并发出血，应立即停止化疗，采取适当的止血措施，适当输血。同时可通过IDDS造影等检查，明确出血部位，以便行针对性治疗。

　　3.2　急/慢性胰腺炎

　　由于高浓度化疗药物流向胰腺或因慢性损伤而发生急/慢性胰腺炎。由于5-Fu本身有抑制胰腺分泌的作用，区域灌注化疗的胰腺炎一般症状并不重，仅表现为胰酶轻度升高及中腹部的隐痛不适，化疗结束后多可好转，一般不需特别处理，但需密切观察，监测淀粉酶等。本组曾有1例在首次化疗第2天发生重症胰腺炎，究其原因，可能与大量化疗药物(5-Fu、ADM、DDP)过快进入胰腺有关。Muchmore^〔4〕认为，区域灌注化疗的药物浓度达到全身用药时的5～10倍即可有效克服耐药。因此，应避免在短时间内将化疗药物推注完，5-Fu宜在6～8小时滴入，ADM、DDP推注时间亦应在20分钟左右。

　　3.3　肝功能不全

　　麻醉、出血、手术创伤等打击，以及化疗药物直接经肝动脉大量进入肝脏或经门静脉大量回流至肝脏，都可能加重肝功能损害，导致肝功能不全，甚至衰竭。其关键在于治疗前充分了解患者肝功能情况，化疗时给予大剂量Vit C、肌苷、极化液、支链氨基酸等保肝治疗。5-Fu、DDP、ADM、MMC等化疗药物均有一定的肝脏毒性，在药物及剂量选择、方案设计及给药时间安排上，均应根据肝功能情况全面考虑，及时调整。

　　3.4　栓塞性动脉炎

　　系高浓度化疗药物直接损伤动脉内膜所致，多为动脉分支栓塞，常无明显症状。一旦发生，可缓推小剂量肝素。每次化疗前可由IDDS试推50 ml生理盐水，无明显阻力再行化疗，同时应定期经IDDS行造影检查，了解导管及灌注动脉通畅情况及灌注范围有无改变。

　　3.5　药液外漏

　　本组发生药液外漏2例(5.6%)，均系5-Fu漏至泵周皮下。外漏的发生与操作者有关，应有熟练的专门操作人员来完成这项工作，穿刺完成后，先推注5～10 ml生理盐水，仔细检查泵周有无肿胀，证实穿刺正确，方可推注化疗药物。

　　3.6　其他并发症

　　药泵表面皮肤坏死感染可能与药泵顶压皮肤、外部摩擦、反复穿刺有关，预防在于置泵时将泵(IDDS)置于皮下层，不宜过分贴近皮肤。若药泵表浅、患者偏瘦，应注意避免过度摩擦、压迫。药泵穿刺膜破损可能与穿刺不当及药泵质量有关。穿刺时宜选用7号以下针头，垂直刺入。一俟刺入，则应避免过度用力，以免刺穿药泵底板。其他如药泵周围积液、导管置入导致败血症，均和操作有关。文献中报道，化疗中胆囊炎发生率很高，本组未见发生。其他诸如骨髓抑制、消化道反应等副反应也较常见，但较外周静脉化疗为轻，预防处理方面无特殊。

　　【作者简介】　冯燮林(1970年-)，男，四川省眉山人，1995～1998年在四川省肿瘤医院工作，任住院医师、主治医师，现为华西医科大学普外博士研究生，主修方向为胰腺外科。

参　考　文　献

　　1，Muchmore JH, Preslan JE, George WJ. Regional chemotherapy for inoperable pancreatic carcinoma 〔J〕. Cancer, 1996; 78(3)∶664

　　2，Schall SF, Maedonald S. Chemotherapy of adenocarcinoma of the pancreas 〔J〕. Semiars in Oncoligy, 1996; 23(2)∶220

　　3，Glimelius B. Chemotherapy in the treatment of cancer of the pancreas 〔J〕. Hepatobiliary Pancreat Surg, 1998; 5(3)∶235

　　4，Muchmore JH. Treatment of advanced pancreatic cancer with regional chemotherapy plus hemofiltration 〔J〕. Seminars in Oncel, 1995; 11(2)∶154

　　5，熊小强， 朱兆华， 文卓夫等. 晚期胰腺癌的持续腹腔动脉插管化疗 〔J〕. 实用癌症杂志， 1999； 14(3)∶208

　　6，Aigner KR, Gailhofer S, Kopp S. Regional versus systemic chemotherapy for advanced pancreatic cancer: a randomized study 〔J〕. Hepatogastrenterology, 1998; 45(2)∶1125

　　7，Arredondo MA, Chardhuri B, Kar R, et al. Isolated perfusion of pancreas with MMC 〔J〕. Am J Surg, 1990; 15(6)∶569

　　8，饶建章. 恶性肿瘤化学治疗的外科并发症 〔J〕. 四川医学， 1990； 11(3)∶172

(2000-04-21收稿，2000-06-16修回)