前列腺癌患者血清甲状旁腺相关蛋白测定的意义

中华老年医学杂志 1998年第5期第17卷 临床研究

作者：刘久敏　李立人　唐安戊　陈凤莲　梁敏文　许建宁　卢百灵

单位：510080 广州市，广东省人民医院泌尿外科(刘久敏、许建宁)，核医学科(李立人、唐安戊、陈凤莲、卢百灵)，检验科(梁敏文)

　　关键词： 前列腺肿瘤；甲状旁腺相关蛋白；前列腺特异抗原

　　摘要　目的　观察前列腺癌患者血清甲状旁腺相关蛋白(PTHrP)与病情及前列腺特异抗原(PSA)的关系。　　方法　采用免疫放射法(IRMA)和放射免疫法(RIA)测定31例前列腺癌患者血清PTHrP、PSA和钙离子，并以50例前列腺增生症(BPH)、55例健康人和57例其它恶性肿瘤患者作对照。　　结果　前列腺癌组血清PTHrP(4.6±4.4pmol/L)和PSA(80.0±52.6μg/L)明显高于BPH和健康组(均为P＜0.01)。31例前列腺癌患者中13例(41.6%)血清PTHrP增高，这13例均属D期，其血清PTHrP水平明显高于A期(P＜0.01)。21例前列腺癌伴发高钙血症(HHM)者血清PTHrP与PSA呈正相关关系(r=0.823，P＜0.001)。BPH组无1例血清PTHrP增高。　　结论　血清PTHrP与前列腺癌的病程进展有关，其含量增高表明肿瘤已属晚期。

The significance of determination of serum parathyroid hormone-related protein in prostatic cancer

Liu Jiumin, li Liren, Tang Anwu, et al. Department of Urology, Guangdong Provincial People's hospital, Guangzhou510080

　　Abstract　Objective　To assess the value of parathyroid hormone-related protein (PTHrP) as a tumor activity marker in prostatic cancer (PCa).　　Methods　Serum pTHrP, PSA and Ca²⁺ were determined by radioimmunoassay in 31 cases of PCa,50 cases of benign prostatic hyperplasia (BPH), 57 other malignancies and55 healthy subjects.　　Results　The mean levels of serum PTHrP and PSA in PCa (4.6±4.4pmol/L and 80.0±52.6μg/L)were significantly higher than those in BPH and healthy subjects. The serum PTHrP levels in 13 cases of PCa of stage D were higher than those of stage A(P＜0.01). pTHrP and PSA were strongly correlated (r=0.823,P＜0.001) in 21 cases of PCa with hypercalcemia. None of BPH patients had elevated in serum PTHrP.　　Conclusions　Serum pTHrP is helpful in the assessment of the development of PCa. The elevated level of serum PTHrP indicates a late stage of cancer.

　　Key Words　Prostatic neoplasms PTH related protein Prostate specific antigen

　　甲状旁腺相关蛋白(PTHrP)是一种与甲状旁腺素(PTH)有相似生物活性的蛋白质。它既存在于人类胚胎组织和某些肿瘤细胞中，也存在于健康成年人的甲状旁腺、大脑、肾上腺等组织中。80年代曾有报道，PTHrP是引起肿瘤相关性高钙血症(HHM)的主要原因^〔1〕；健康人血清中PTHrP浓度极低或测不到，但在实体性肿瘤或引起HHM的肿瘤患者则明显升高^〔2〕。90年代以来，人们发现PTHrP与很多实体性恶性肿瘤的发生、发展有着密切的关系。有报道73%乳腺癌、64%泌尿生殖系恶性肿瘤和46%肺癌患者血清中PTHrP明显升高^〔3〕。为了解血清PTHrP与前列腺癌的关系，我们于1996年10月至1997年7月应用放射免疫分析法(RIA)和免疫放射分析法(IRMA)对31例前列腺癌患者进行了PTHrP和前列腺特异抗原(PSA)的联合检测，现报道如下。

资料和方法

　　一、对象

　　1.健康组：55例男性，均为健康检查符合中华医学会老年医学分会1995年建议的健康老年人标准的老年人，年龄60～89岁，平均66岁。

　　2.前列腺癌组：前列腺癌患者31例，年龄60～89岁，平均72岁；经病理确诊12例(其中10例手术确诊，2例活检确诊)，19例临床检查前列腺有硬结，血清PSA和酸性磷酸酶增高，MRI、CT、ECT或B超提示前列腺癌。

　　3.良性前列腺增生(BPH)组50例，年龄60～86岁，平均72岁，均经病理证实。

　　4.其它恶性肿瘤组57例，年龄60～87岁，平均69岁；肺癌14例，原发性肝癌20例，结肠癌9例，胃癌5例，膀胱癌7例，肾癌2例，均经病理证实。

　　二、方法

　　PSA放射免疫分析试剂盒由天津九鼎医学生物工程有限公司提供；PTHrP免疫放射分析试剂盒由上海深建生物技术有限公司提供(美国DSL公司产品)，试剂盒正常参考值为0.7～1.5pmol/L，文献〔3〕报道正常参考值为0.7～2.6pmol/L；血清钙用偶氮胂Ⅲ法测定。放射免疫分析测定用SN-628B型γ免疫计数器(上海日环仪器厂)，生化测定用Cx7生化自动分析仪(美国贝克曼公司)。

　　三、统计分析

　　数据以±s表示，采用北京万道电子技术公司SDAS2.11软件对数据进行t检验和直线相关分析。

结　　果

　　一、各组血清PSA、PTHrP及Ca²⁺测定

　　结果见表1。前列腺癌组血清PSA和PTHrP含量显著上升，与健康组及BPH组差异有显著性(均为P＜0.01)。BPH组血清PTHrP含量与健康组差异无显著性(P＞0.05)，其血清PSA含量虽明显低于前列腺癌组(P＜0.01)，但较健康组明显升高(P＜0.01)。BPH组50例中，PSA＞10μg/L者32例，占64.0%，最高值45.3μg/L。BPH患者血清Ca²⁺虽正常，但较健康组增高(P＜0.01)。

表1　各组血清PSA、PTHrP及Ca²⁺含量比较(x±s)

　　注：①检测43例，②检测53例；　　与健康组比较，^*P＜0.01，^△P＞0.05；与BPH组比较，^＃P＜0.01　　二、前列腺癌组各期HHM患者PTHrP含量

　　前列腺癌31例中，21例伴发HHM，PTHrP为5.9±4.9pmol/L(0.5～19.1pmol/L)，若以健康组+2s(2.8pmol/L)作为正常的阳性界值，PTHrP升高者13例，占前列腺癌患者的41.9%，占HHM患者的61.9%。前列腺癌组各期HHM患者PTHrP含量见表2，随着病程进展，HHM的例数逐渐增多。13例PTHrP升高者均为D期，C和D期HHM共18例，占85.7%。D期PTHrP含量与A期比较差异有显著性(P＜0.01)。

表2　各期前列腺癌HHM例数以及PTHrP含量比较(x±s)

　　注：与A期比较，^*P＜0.01　　前列腺癌HHM患者血清PSA与PTHrP呈显著正相关(r=0.823，P＜0.001)，见附图。

　　三、其它恶性肿瘤组HHM患者血清PTHrP含量

　　结果见表3。57例其它恶性肿瘤患者伴发HHM者30例，占52.6%，PTHrP增高有16例，占53.3%。其中肺癌伴HHM患者PTHrP增高的6例中，4例为鳞状上皮癌。前列腺癌和其它恶性肿瘤HHM患者中PTHrP增高比例的比较差异无显著性(P＞0.05)。

附图　前列腺癌HHM患者血清PSA与PTHrP的关系

表3　前列腺癌和其它恶性肿瘤HHM患者PTHrP测定结果

肿瘤类型	HHM例数	PTHrP(±s，pmol/L)	PTHrP＞2.8pmol/L例数 百分比(%)
前列腺癌	21	5.9±4.9	13	61.9*
其它恶性肿瘤	30	3.6±3.6	16	53.3
肺癌	10	5.2±5.8	6	-
膀胱癌	4	3.1±2.0	2	-
肾癌	1	5.1	1	-
结肠癌	3	2.2±0.6	1	-
胃癌	3	2.3±0.6	1	-
原发性肝癌	9	2.8±1.2	5	-

　　注：^*与其它恶性肿瘤组比较，χ²=0.33，P＞0.05

讨　　论

　　PTHrP由141个氨基酸组成，比PTH长2倍左右，分子量17000，其中具有生物活性的部分是第1～86个氨基酸。其生物活性通过PTH受体起作用。

　　本组31例前列腺癌患者血清中PTHrP升高者13例(占41.9%)，PSA升高者28例(90.3%)，与健康组比较差异均有非常显著性；50例BPH患者则无1例PTHrP升高，且其血清PTHrP水平与健康组比较差异无显著性。表明血清PTHrP的升高与前列腺癌有密切关系。Iwamura等^〔4〕采用免疫组化方法，检测33例前列腺癌病理标本的肿瘤细胞胞浆均呈PTHrP阳性反应，且其反应强度及分布密度随肿瘤细胞恶性程度的升高而升高；标本中的基质细胞和炎症细胞则呈PTHrP阴性反应；且正常前列腺中的神经内分泌细胞也能表达PTHrP的信息核糖核酸(mRNA)^〔5〕，该类细胞与前列腺组织的发育、分化和分泌功能调控关系密切，表明PTHrP在正常前列腺组织中可能起着一定的生理作用，当前列腺发生恶性病变时其含量会明显升高。

　　由于PTHrP也存在于其它组织或肿瘤中，因此只能作为前列腺癌的非特异性瘤标。本组前列腺癌患者血清PTHrP的敏感性不高(41.9%)，因而不能作为其筛选指标；但在前列腺癌诊断明确的情况下，血清PTHrP对判断肿瘤的分期和疗效监测有较大的价值。本组13例PTHrP升高的前列腺癌患者均属D期，在15例D期患者中，出现骨转移者最多，共10例。Iwamura等^〔5〕曾对3组前列腺癌细胞系：PC-3、LNCaP和DU-145进行PTHrP测定，它们分别来源于前列腺癌的骨转移、淋巴结转移和脑转移的细胞中，结果PC-3产生的PTHrP水平大大高于其它2种，表明PTHrP含量升高与前列腺癌的骨转移密切相关。另外，HHM一般出现在癌症晚期，是预后不良的表现。本组31例前列腺癌患者中，随病程进展，HHM例数逐渐增多，C、D期HHM患病率达85.7%，13例血清PTHrP升高者均存在HHM。由于PTHrP是引起HHM的主要原因，因此其血清含量反映了前列腺癌的病程进展情况，其值升高时提示肿瘤已发展到晚期。目前，前列腺癌临床分期和术后病理分期之间存在着一定的差距，临床分期对肿瘤蔓延或转移常估计不足，故有相当部分A、B、C期患者在术后病理分期才明确属于D期^〔6〕。为减少术前对病程的低估，以便采取正确疗法，我们认为测定血清PTHrP有一定的参考价值。

　　关于血清PTHrP与PSA的比较，本组21例前列腺癌合并HHM患者中，PTHrP与PSA的含量之间呈显著正相关，两者皆随病程的进一步发展而增高，且D期含量显著高于A期。PSA对鉴别早期前列腺癌意义不大，但对判断临床分期则较敏感，这一点PTHrP与PSA是一致的；但PSA在良性前列腺病变(如BPH)时也可增高，而PTHrP仅在晚期前列腺癌中才增高，这是两者最大的不同。

　　本组其它恶性肿瘤组中，以肺癌、肝癌和泌尿系统癌患者PTHrP增高居多，与文献报道基本一致^〔7〕。

　　至于PTHrP在前列腺良、恶性病变的发生及发展中所起的作用以及前列腺癌治疗前后PTHrP的变化规律，有待进一步观察。

参　考　文　献

　　1　Burtis wJ，Wu T, Bunch C, et al. Identification of a novel 17 000 Dalton parathyroid hormone-like adenylate cyclase-stimulating protein from a tumor associated with humoral hypercalcemia of malignancy. J Biol chem, 1987,262:7151-7156.

　　2　Moseley JM, Kubota M, Jagger HD, et al. parathyroid hormone-related protein purified from a human lung cancer cell line. proc Natl Acad Sci USA, 1987,84:5048-5052.

　　3　Fraser WD, Robinson J, Lawton R, et al. clinical and laboratory studies of a new immunoradiometric assay of parathyroid hormone-related protein. Clin Chem, 1993,39(3):414-419.

　　4　Iwamura M, Di Sant' Agnese PA, Wu G, et al. Immunohistochemical localization of parathyroid hormone-related protein in human prostate cancer. Cancer Res, 1993, 53(8):1724-1726.

　　5　Iwamura M, Wu G, Abrahamsson PA, et al. parathyroid hormone-related protein: a potential autocrine growth regulator in human prostate cancer cell lines. Urology, 1994,43(5):675-679.

　　6　周志耀.前列腺癌.见：吴阶平主编.泌尿外科.济南：山东科学技术出版社，1993，528-532.

　　7　Pandian MR, Morgan CH, Carlton E, et al. modified immunoradiometric assay of parathyroid hormone-related protein: clinical application in the differential diagnosis of hypercalcemia. Clin Chem,1992,38:282-285.

(收稿：1997-11-28　　修回：1998-07-30)