卵巢癌治疗的进展

　　国外医学妇产科学分册1999年第26卷第2期

浙江省肿瘤医院（310022）　高永良（综述）　曹泽毅^*（审校）

　　摘　要 手术治疗对各期卵巢癌都有重要的价值。能达到理想减瘤术标准（残余肿瘤＜2cm）的生存率较高，若达不到则不能改善生存率。二次碱瘤术的价值为：①化疗结束至复发时间越长（＞1年）则生存期延长的的可能性越大；②瘤灶能被完全切除者手术是有利的，重要器官转移或二次减瘤后仍有较大残余肿瘤者不能延长生存期；③术前化疗有效者手术效果好。二次探查术并不能延长患者生存期及减少复发率，因此不主张常规施行。超高剂量化学并未能明显改善预后。合理剂量的化疗并达到6个疗程应该产生一定客观疗效，若无效再增加疗程也不能产生疗效。现不主张长时间维持化疗。

　　关键词：二次减瘤术　二探术　二线化疗　大剂量化疗

　　近年卵巢癌的治疗有许多变革，新的治疗手段及方案使疗效不断提高。但有些治疗文献报道的疗效并不一致，各家观点不一，有的甚至分歧很大。本文旨在综合关于卵巢癌的近代治疗上的一些争议及一些最新研究成果，以供临床医师作为治疗决策的参考。

　　晚期卵巢癌的手术

　　卵巢癌术后的预后与残存肿瘤体积（残瘤）大小密切相关，这已成为妇科肿瘤学家们的共识。施术时应尽量将残瘤减到最低限量以达到理想的减瘤术（optimal cytoreductive surgery)即残瘤最大直径＜1～2cm。对卵巢癌患者施行减瘤术的合理性是：①去除大量肿瘤组织后，剩余肿瘤组织中有较高比例细胞进入细胞增殖周期，进入周期的细胞对化疗敏感，易产生疗效；②大的肿瘤团块血供较差，对化疗耐药。去除大的肿瘤后团块后可改善血供，提高化疗敏感性；③去除大量肿瘤组织，肿瘤细胞呈指数性减少，剩余较少的肿瘤细胞易被根除；④通过手术使诊断及分期明确，病变范围清楚，有利于术手治疗。手术治疗对各期卵巢癌都有重要价值。但晚期患者，尽管施行了各种手术，共疗效提高并不多。美国妇科肿瘤协作组（GOG）^[1]自1986年12月～1990年4月观察458例Ⅲ、Ⅳ期卵巢癌，其中294例术后有大小不等的残瘤。比较残瘤＜2cm的无瘤生存率及生存期皆明显长于＞2cm者。但残瘤在2cm以上者，无论大些或小些，如2～3cm，4～5cm，及6～9cm各组的生存率有明显差异。这提示只有减瘤术能达到理想手术标准才有价值。若达不到标准则不能改善生存率。最近GOG资料又显示原肿瘤较小的（＜1cm)与经过手术使肿瘤达到到＜1cm者的生存率明显不同。前者的生存期明显长于后者。这显示除了手术之外，还有其他影响预后的因素。经过术者的努力，若能达到的减瘤术，应当努力实施。若达不到就应适可而止。有可能实现理想减瘤术时则应不惜切除受累的肠管、脾脏或其他器官。若经努力仍难以达到理想手术标准则应采用适当的姑息手段，以避免过大的手术创伤及严重并发症。

　　二次减瘤术

　　卵巢癌患者经过初次手术治疗后，由于病灶未能有效地控制，或因复发，病人常需第二次手术治疗，这称为二次减瘤术（secondary cytoreductive surgery）。施行二次减瘤术概括起来有以下几种情况^[2]：①由于病情发展再次手术；②在二探时发现病灶再予切除；③复发的再手术；④分次治疗手术（interval procedure)，即初次手术时肿瘤广泛浸润未能切除，术后给一定疗程化疗或放疗，肿瘤松动或缩小有可能再次切除的称之为分次手术或间隔手术。

　　许多研究关于二次减瘤术的效果不一。Segna等1993年报道100例复发卵巢上皮性癌二次减瘤术，其中61%的残瘤减到＜2cm，该组术后中数生存期为27个月，而＞2cm残瘤的中数生存期仅为9个月，差异显著。他们还发现从完成治疗到复发期限＞1年的施二次减瘤术后中数生存期限为29个月，而＜1年者中数生存期仅为8个月。从治疗到复发的时间长短也是一个重要的预后因素。在二探术时发现肿瘤若能减瘤到理想标准则可长期生存。Bertelsen等1990年报道二探手术再减瘤能达到残瘤＜1cm比＞1cm者生存率有明显差异，其4年生存率为25%及4%。但也有报道二探术后残瘤＜2cm与＞2cm的生存期和生存率皆无差异。近年欧洲的大宗病例对照研究^[3]对卵巢癌初次手术未能达到理想减瘤术者再进行3疗程顺铂（DDP）及环磷酰胺（CTX）治疗，然后再行二次减瘤术。二次减瘤术后肿瘤＜1cm的生存期41.6个月，＞1cm的生存期26.6个月，未行二次减瘤术者生存期20个月，三组差异显著，说明分次手术有一定意义。综合近年的研究报告对二次减瘤术的价值可归纳为以下几点：①完成化疗到复发时间越长（＞1年）则二次减瘤术使生存期延长的可能越大；②腹腔内瘤处能被完全切除者是有利的，而重要脏器转移如肝实质转移，肾转移或肺转移二次减瘤并不能延长生存期；③二次减瘤术后仍有较大残余肿瘤（＞2cm）者不能延长生存期；④术前诱导化疗有效者二次减瘤效果较好；⑤身体状况好的及年轻患者手术效果好。

　　在术中遇到以下几种情况应该停止手术，放弃二次减瘤：①在以下部位的大块病灶：肝实质转移、肝门转移、肾实质转移、肾静脉旁转移、主动脉旁淋巴转移。②小肠系膜根部固定的病灶。③腹膜大面积弥漫病灶或粟粒性病灶。④膈下大片病灶。

　　二次减瘤术若达不到理想的手术标准则手术对病人弊大于利。

　　二次探查术

　　自1960年以来，二探术一直被用作处理卵巢癌的一个重要部分。二探术的意义在于：①阴性时及时停止化疗，以避免化疗的远期并发症；②阳性时应继续治疗或改变化疗方案；③根据二探的发现估计病人的预后；④发现阳性病灶可再切除；⑤作为判断化疗效果的可靠方法。

　　二探术能否提高生存率及生存期颇有争议。Rubin等（1991）经过20多年的研究与观察，发现二探术对减少复发及延长生存期的价值很有限。二探术中有阳性病灶的很少能长期生存，即使是阴性者在2～70个月内的复发率为30%～44%。早期癌二探术后复发＜10%，晚期癌复发＞50%。许多前瞻性研究也未能显示二探术能改善患者的生存期。Ⅰ、Ⅱ期卵巢癌初次手术18个月行二探术，二探术阳性者仅占5%^[4]。欧洲的综合报道在56例Ⅰ期患者仅1例二探术阳性。估计Ⅰ、Ⅱ期者治疗后18个月内约90%不会复发，仅有10%左右将复发。若将二探术作为常规治疗手段将使90%患者遭受不必要的再次手术及可能的并发症。

　　CT及B超对提示肝实质及后腹膜淋巴结病变敏感性较高，但很难准确报告＜2cm的病灶。血清CA125是浆液囊腺癌的良好肿瘤标志物，用于卵巢癌二探之间的敏感性为96%，但特异性仅为44%。CA125值正常但有肿瘤病灶的约占二探术阳性的25%^[5]。CA125也非绝对可靠的指标，鉴于目前的一些非创伤性检查方法尚不能准确提示较小的肿瘤病灶，因此二探术仍是判断治疗以后腹腔内病灶情况的“金标准”。

　　由于二探术并未能明显延长患者生存期及减少复发率，因此许多人不主张常规应用该术。二探术选择性用于一些患者作为判断化疗效果及对一些CA125升高而临床未能发现病灶者，对他们二探术可能有意义。

　　最近意大利多中心协作研究^[6]显示肿瘤分级（G₃）及初次手术残瘤较大是二探术阴性容易复发的高危因素，主张对以上两个高危因素者尽管二探术阴性亦应继续巩固治疗。用腹腔镜作二探的复发率高，腹腔镜检查不能替代二探术。

　　一线化疗与二线化疗

　　以DDP为基础的联合化疗已被广泛地应用于治疗卵巢癌。其总有效率为70%～80%，约40%～50%可达到临床完全缓解（CR），其中25%无瘤存活达5年以上。意大利的研究（1992）观察529例和DDP、CTX及阿霉素（ADM）联合化疗（CAP方案），DDP及CTX联合化疗（CP方案）及单用DDP化疗的长期疗效。结果7年生存率分别为22%、17%及12%。几个研究皆显示CAP方案与CP方案对生存率及生存期并无明显差异，CP方案可取代CAP方案。但近年来的大量病例协作研究（1991）在1194例病人中比较CAP方案及CP方案，6年生存率CAP比CP提高7%。CAP方案略优于CP方案。CAP或CP方案已被多数学者接受作为卵巢癌通用的一线方案。

　　由于紫杉醇（Taxol）的问世及其独特的治疗作用，特别是对于DDP耐药者仍有部分有效，因此Taxol已被用作治疗卵巢癌的重要药物之一。有报道在1000例DDP抗药的病例中经Taxol治疗，有效率为22%^[7]。最近McGuire等报道^[8]自1989～1992年间的286例Ⅲ或Ⅳ期亚理想手术的卵巢癌患者（残瘤＞1cm），随机分为2组，一级接受Taxol与DDP的联合方案，另一级接受CP方案。前者的有效率（CR+RP）为73%，后者为60%（P=0.01）；无瘤期（progeression free interval）前者18个月后者13个月；中数生存期前者38个月后者24个月。总的来看Taxol与DDP的联合优于CP联合。现GOG已将Taxol与DDP联合作为卵巢癌的一线化疗方案之一。

　　卵巢癌经过初次手术后化疗，尽管有效率较高，但许多病人的缓解期并不长，达到CR后仍有40%～60%复发^[9]。这意味着多数卵巢患者要进行二线化疗。过去认为应用DDP治疗后复发再用DDP很难奏效。但近年的研究显示，以前DDP敏感，有过一段时间的无瘤缓解期，然后再复发的将有可能对DDP再产生疗效。但无瘤期很短（＜6个月）或未能达到缓解者再用DDP则不可能产生疗效。对DDP敏感者在停用DDP至再用DDP的时间越长疗效越好。Christain等报道^[10]一线化疗停药后无瘤生存期＜6个月的再化疗有效率＜10%，而＞21个月复发的再用化疗有率为90%，根据DDP化疗后无瘤缓解期长短可将病人分为DDP敏感组（无瘤缓解期＞6个月）及DDP耐药组（≤6个月）。敏感组复发后可再用DDP治疗，也可选用其他二线化疗。而耐药物组则应更换药物。以下几种药物可能仍有一定疗效：①Taxol，在DDP耐药物后Taxol治疗的有效率为24%～30%；②异环磷酰胺（IFO），对DDP耐药物者治疗有效率为12%～22%；③六甲嘧胺（HMM），在DDP耐药后有效率为10～25%。DDP耐药后的治疗效果很不理想，现正积极探索更新的药物治疗。

　　大剂量化疗

　　早在30年代前即有动物实验证明化疗剂量与对肿瘤的杀伤力呈正相关，亦即化疗剂量越大则杀灭肿瘤力越强。但在临床上很难证明化疗剂量与实际疗效的关系。当前细胞因子，自体骨髓移植（ABMT）及外周血干细胞移植（PBSCT）技术的应用，使抗肿瘤药物的应用剂量可大大提高。用细胞因子可使肿瘤药物剂量提高2～3倍。应用ABMT使剂量提高5～10倍也能耐受。综合近年世界各国的研究^[11-13]，多数认为提高DDP常规剂量的一倍并未能改善中数生存期。有报告对生存期力有提高但无统计学差异。仅苏格兰的报告^[14]认为提高一倍剂量能提搞生存期。该报告高、低剂量的4年生存率分别为32%与27%，无瘤生存期为13个月与12个月，中数生存期为24个月与21个月，总的差异无几。以上的一些研究中DDP总剂量均偏低，而最近GOG^[15]采用两种不同的剂量强度的化疗治疗晚期卵巢癌。高强度组为DDP100mg/m²及CTX 1000mg/m²，每3周1次，共4疗程；低强度组为DDP50mg/m²及CTX 500mg/m²，每3周1次共8疗程。两组累积剂量相同，但每次用药的剂量强度不一，前者的剂量强度是后者的2倍。结果高强度组的CR32%，PR27%；低强度组CR39%，PR26%；统计无差异。另一协作研究^[12]则采用两种不同的总剂量。两组的CTX600mg/m²及ADM 60mg/m²皆相同。不同的是DDP的剂量，高剂量组为100mg/m²，低剂量组50mg/m^2，每4周1次，共6疗程。高剂量组的累积剂量为低剂量组的2倍。结果高、低剂量组的临床有效率分别为57.5%与61.1%；病理CR为9.6%与18.1%；生存期29个月与24个月。总的结果几乎无差异。这结果说明无论提高剂量强度或增加累积总剂量皆未能明显提高疗效。加大化疗剂量强度及提高总剂量将明显增加毒副反应，故不可取。当前应用较多的方案及剂量仍为CTX500-750mg/m²及DDP 75mg/m²或卡铂300～500mg/m²，6个疗程。

　　大剂量化疗加ABMT或PBSCT对血液系统恶性肿瘤及恶性淋巴瘤的治疗取得显著效果。近年所有报道用于实体肿瘤。应用于卵巢癌的报道并不多。Stiff等^[16]对22例卵巢癌残癌＞1cm者进行大剂量化疗加AMBT支持治疗，总有效率达89%，临床CR达59%，中数生存期29个月，这是很令人鼓舞的结果。Murakami等用超高剂量化疗加AMBT治疗无手术残余肿瘤的卵巢癌，5年生存率达78%；而那些存有肉眼残余肿瘤的5年生存率仅为26%，显示大剂量化疗后要达到长期生存最重要的因素仍是初次手术的彻底性。AMBT及PBSCT现仍处于Ⅱ期临床试验阶段。超剂量化疗及AMBT，PBSCT所产生的毒副反应及其昂贵治疗费用也是应予考虑的问题。其实际价值尚进一步证实。

　　腹腔化疗

　　卵巢癌应用腹腔化疗（IP）已有近20年历史。IP可使腹内肿瘤在腹腔内接触药物的浓度及持续时间远远超过静脉化疗（IV），患者的副反应相对减少，较轻，疗效较好。但近年不少对IP持反对意见者认为IP缺少能延长患者生存期的证据。IP不能克服全身给药所产生的耐药性，IP需在腹内放置导管增加经济负担并会带来一些并发症如感染、肠梗阻或穿孔等。近年的一些研究结论也不一致。Kirmani^[17]等将卵巢癌经手术后随机分为两组，一组（29例）接受IP，药物为DDP200mg/m²，VP₁₆ 350mg/m²，每4周重复，共6个疗程。另一组（33例）接受IV，药物为DDP100mg/m²，CTX 600mg/m²，每3周重复，共6个疗程。结果CR在IP组为48%，IV组为52%，无显著差异，中数生存期也无显著差异。另一研究将88例Ⅱ～Ⅳ期卵巢癌手术残瘤＜2cm的随机分为两组，IP组用DDP500mg/m²及CTX600mg/m²，IV组则三药皆由静脉注入。结果皆经手术证实。IP组的CR为36%，IV组的CR为32%，也无显著差异。这些研究病例较少，很难得出可靠的结论。最近Alberts^[16]的大宗病例研究较有说服力。该研究将654例Ⅲ期卵巢癌手术后残瘤＜2cm的随机分为两组，分别接受DDP100mg/m²及CTX600mg/m²。IP组的DDP经腹腔给药，CTX由静脉给药，IV组两药皆由静脉给药。中数给药时间为4年。手术证实的CR在IP组为40%，IV组为31%，中数生存期IP组49个月，IV组41个月（P＜0.03)。IP组的听力下降及白细胞减少等副反应皆轻于IV组。该作者认为Ⅲ期卵巢癌经过理想手术后的IP是优于IV的给药方式。

　　IP能否奏效两个重要因素，一是腹腔内残瘤大小，另一是以前全身化疗是否有效，若对全身化疗已耐药则IP也难奏效。1993年GOG的研究显示对已产生耐药者将IP药物剂量提高10～20倍不能克服耐其药性。对耐药物的问题可能还需通过寻找更敏感的二线药物来解决。许多医师认为IP并不适作为常规的化疗途径，它仅适于经理想手术、腹腔内残存少量肿瘤的患者，而对这些患者通过其他手段或药物的治疗可能也能奏效。

　　早期卵巢癌的化疗

　　早期卵巢癌经过手术以后并无残瘤者是否需要辅助化疗尚未得到一致见解。Young等（1990）报道81例IA、IB及G₁或G₂卵巢癌，随机分为两组，一组不用辅助化疗、另一组采用马法蓝治疗，结果两组生存期无显著差异。近年有研究将IA及IB期G₂或G-3卵巢癌分两组，一组接受DDP50mg/m²，每28天重复，共6疗程。另一组不化疗（对照组）。结果其5年生存率在接受DDP治疗组为83%，对照组为64%，总5年生存率DDP组为87%，对照组为81%，并无显著差异。在对照组中虽未立刻接受DDP化疗，但当其复发时再接受DDP治疗，其总生存率与开始即化疗者相似。这些研究似乎说明早期卵巢癌辅助化疗并无必要。但是早期卵巢癌经过长期随访并非绝无复发，生存率也非100%。尽管复发与死亡者为数极少，若能预示这些高危者将有重要意义，传统的提示卵巢癌预后与复发的高危因素是中、晚期者，组织分化不良者，一些特殊病理类型如透明细胞癌致密粘连，大量腹水，高龄者，较大残瘤等。但对于早期卵巢癌具有独立提示预后的因素并不多。近年许多分子生物学研究显示PDGF受体、PDGFβ受体、Ki76、p53、bcl-2、c-erbB基因表达异常与复发预后相关，但由于特异性不强尚难应用于临床。而流式细胞仪的细胞DNA测定重复性好并可快速测定，使之应用于临床成为可能。在一个探讨290例Ⅰ期卵巢癌预后与DNA倍体关系的研究中^[19]该组的5年生存率及无瘤生存率分别为80%及78%。若按肿瘤的DNA倍体划分，可见二倍体者5年无瘤生存率达90%，非二倍体者为64%（P＞0.0001)。二倍体肿瘤多为Ⅰa期、G₁、粘液癌或子宫内膜样癌及年龄＜50岁的患者。而非二倍体肿瘤多为Ⅰc、G₃、浆液性或透明细胞癌。根据DNA倍体情况可将早期卵巢癌分为低危组（G₁及二倍体肿瘤）及高危组（G₂、G₃及非二倍体）。低然组中无肿瘤复发，而高危组中25%复发。Trope等认为DNA倍体分析是仅次于组织分级的重要预后指标。他们认为早期卵巢癌若为G₁、二倍体肿瘤、CA125值正常、超声图显示盆、腹部及肝脏无异常则无需再处理。在他们所观察的77例中无1例复发。流式细胞DNA倍体分析给临床医师提供早期卵巢癌是否辅助化疗的重要参考。

　　化疗的疗程与期限

　　关于卵巢癌化疗的疗程数及需要维持多久迄今尚无定论。这固然应根据病期、残瘤大小、用药剂量及全身反应情况来综合决定。当今应用最多的是CAP或CP方案。Gershenson等（1992）观察116例晚期卵巢癌病理G₂或G₃均经过理想减瘤术。比较CP方案12疗程与6疗程的区别。虽然中数生存期并呈显著差异，但无瘤生存期在12疗程与6疗程分别为30个月及15个月，差异显著。该作者认为12疗程优于6疗程。但也有截然不同的报道。Hakes等（1992）比较CAP方案5个疗程与10个疗程区别。病人在完成化疗后皆行二探术。结果CR分别为34%及35%，无差异。生存期亦无差异。副反应后者明显高于前者。该作者认为一般5疗程即够，不需要维持化疗。Bertelsen^[20]对202例Ⅲ、Ⅳ期卵巢癌随机分为接受CAP6疗程及CAP12疗程2组。结果CR分别为23%及25%，中数生存期23个月及27个月，3年生存率为29%及35%，经统计学处理无显著差异。病理CR两组也相似。该研究并未能显示增多疗程（维持治疗）能提高有效率及生存率。该作者不主张巩固化疗或维持化疗。尽管文献报道结果极不一致，但一般认为化疗通常在6个疗程未能取得客观疗效，再增加疗程似无济于事，故现多采用CAP6个疗程。6个疗程达到部分有效（PR）再继续6个疗程能达到CR者为数极少。曾有主张对高危者尽管二探术阴性也应定期巩固治疗，如每年1次或2次化疗，但其实际意义如何尚缺乏科学依据。

　　关于卵巢癌治疗上的争议还有许多，本文限于篇幅不可一一阐述。相信随着临床研究的深入，许多问题是会日趋明朗，只有紧跟研究前沿才能更好地服务于患者。

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