静脉推注大剂量庆大霉素引起的医疗事故

　　案情

　　患儿男性，9岁，因头痛就诊。某医师未作详细检查，即将硫酸庆大霉素16万单位稀释于20毫升25%葡萄注射液中，静脉推注。约十分钟后患儿出现全身抽搐、牙关紧咬、后出现大小便失禁、昏迷。转院后体查：体温41.5℃，脉率164次/分，血压40/0mmHg。血常规：RBC450/mm³，Hb13.8g，WBC10800，分叶83%，杆状2%，淋巴15%，血小板13万/mm³，血钾5.1Eq/L，血钠144.6Mep/L，血氯102.7Eq/L，血钙4.7mg%，Co₂结合力64容积。两次便培养痢疾杆菌阴性。后经过对症治疗无效，于注射庆大霉素后23小时死亡。

　　尸栓主要病理所见：肺多发灶性出血，出血区有坏死灶改变，小血管内有血栓形成。脑水肿。肝细胞浊肿。轻度结肠炎。肾小管变性，集合管中有蛋白管型。心外膜有灶性出血。

　　鉴定

　　庆大霉素是常用的一种氨基甙类抗生素。随着使用的普及和剂量的加大，严重不良反应的报导也日益增多。我国药典规定，庆大霉素不可静脉推注，以防呼吸抑制的发生。但也有人报导静脉直接注射不稀释的庆大霉素(5秒至3分钟)可以产生很高的，一过性的血清药浓峰值，可也没有因此而增加霉性。至于大剂量静脉推注庆大霉素是否会引起严重的毒副作用，仍来见报导。最近，我们在对一例因静脉推注庆大霉素是否会引严重的一毒副作用，仍来见报导。最近，我们在对一例因静脉推注大齐量方大霉素后死亡的案件进行法医学鉴定时，对此种用法的毒性作用进行了初步的研究的探讨。

　　取健康成年家兔10只，体重2-2.5kg。分离颈动脉，插管。取血1ml。将硫酸庆大霉素(上海第一制药厂，批号为870401)按实验动物不同公斤体重剂量(见表)稀释于25%葡萄糖溶液中，总体积为5ml，在一分钟内从动脉插管注入血管中，记录动物的反应。5小时后仍未死亡的动物皆作解剖，取心、肺、肝、脾、肾、脑作常规石蜡切片，HE染色检查。所取血液待析出血清后离心，取血清作钙离子浓度检查。对照组为一只成年健康家兔，重2.5kg，按上述方法处理。但以5ml125%葡萄糖代替庆大霉素注入，5小时后从动脉插管注入空气处死。

　　1.给药后的反应：有两只家兔，注射庆大霉素的量分另为每公斤体重4万单位及6.4万单位，注射后立刻出现呼吸急促、全身抽搐，后转入深大呼吸、大小便失禁，5分钟后死亡。其他3只家兔注射庆大霉素的量为每公斤重0.64万单位不等。注射后出现四肢抽动，呼吸浅快，呈间歇性发作，程度与给药齐量有平行关系。后逐渐转入安静，5小时后仍未死亡。对照动物在注射葡萄糖后无异常反应。

　　2.血钙测定：注射庆大霉素(对照组为葡萄)前及注射后5小时的血清钙值见表。其中9号和10号因注射后5分钟死亡，故无5小时后的测定值。

　　评析

　　近年来，随着庆大霉素在临床上的应用越来越广泛，剂量越来越大，毒副作用也日见增多。主要有第作对颅神经毒性、肾脏毒性、过敏反应，电解质、神经肌肉阻滞等。这些毒副作用除过敏反应外，多为较长时间使及庆霉素而产生的，而且晨正常使用途径中(肌注、静滴、鞘内注射等)产生的。但是，近年来也发丙有人违反药典规定的使用剂量或使用途径，如大剂量静脉推注，引起了一些严重的急性毒副作用。由于对这毒作用还未有较详细的研究，有的又涉及到法医医鉴定的问题，因此，对这种用法造成的毒副作用还未有较详细的研究，不仅有助于将来对类似的案例进行法医鉴定借鉴，也能为临床用药原则提供一些参考资料。

　　从本文中的动物实验发现，大剂量静脉推注庆大霉素可以迅速引起一系列反应，首先是四肢颤动、抽搐、呼吸加快，严重的右出现全身抽搐、呼吸急促、大小便失禁及死亡。这些症状征的严重程度与用药剂量有平行的关系，与本文的案例中患儿的症状体征相似。这就说明，大剂量静脉推注庆大霉素，能给机体带来急性毒副作用，并能迅速引起死亡。

　　为了控讨毒性作用的机理，我们对实验动物进行了病理检验，在给药后短期内(5分钟)死亡的动物中，未发现明显的。有特征性的病理改变。在给药后5小时死的动物中，发现心肌有变性甚至渐进性坏死的改变，部分心肌浊肿，嗜伊红染色增强。随着剂量的增加，这些病变也越趋严重。这种较炙特殊的病理改变还未见过报道，是否与庆大霉素的作用有直接关系，还有待于进一步的研究来证实。其他器官如肾、肺等，除了淤血及轻度肾小管浊肿外，未见其他较特异的病变，当然也可能是由于存活时间短还未产生明显可见的器质性病变之故。

　　本文案例中患儿出现了低血钙，动物实验也有类似的现象，但程度较轻。庆大霉素与血钙的关系早已有人研究。一般认为，长期使用庆大霉素可以引韦低血钙，机理可能与肾脏排汇钙、镁离子增加有关。也有人认为，庆大霉素能与Ca²⁺竞争在生物膜上的结合点，引起生物细胞的功能紊乱，导致细胞坏死，或神经肌肉阻滞。还有人认为，庆大霉素可能有络合钙离子而致低血钙的作用。由于钙离子具有许多重的生物功能，血钙的降低可以影响神经肌肉的功能而出殃手足抽搐，呼吸肌功能改变等症状，这与本文的案例及实验中出现的症状相符。从出现时间如此迅速来看，难以用肾脏对钙的排泄引起低血钙来解释，因而可能与庆大霉素与Ca²⁺竞争在生物膜上的位点，或与Ca²⁺络合来影响钙离子的功能有关。实验中发现的心肌的变性改变，是否与血清钙的改变有关还是庆大霉素直接作用于心肌细胞的结果还不能确定。

　　从实验及案例中的发病过程和病理改变看，死因显然是不能用过敏反应来解释。我们考虑，庆大霉素大剂量注入血液中引起死亡的机理可能是：1。庆大霉素通过影响钙离子发挥功能，阻断神经肌肉接头，引起呼吸衰竭而死亡。有人在实验和临床上也发现，抢救这类病人时，重复给予葡萄酸钙能有助于病的康复，也支持这一机理。2.庆大霉素直接或间作用于心肌，导致心功能率乱而死亡。这一点有待于进一步证实。当然，也有可能同时存在以上两个作用。

　　本所鉴定结论，认为患儿的死亡符合在身体已有一定感染的基础上，由于庆大霉素使用不当(剂量过大，用药途径不当)而产生了急性毒性作用，导到呼吸循环衰竭而死亡。

2002.10.21