阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者睡眠状态下呼吸中枢控制功能的改变及测定方法

中华结核和呼吸感染 1998年第8期第21卷 论　　著

作者：韩芳　陈尔璋　魏海琳　丁东杰　何权瀛

单位：100044 北京，北京医科大学人民医院呼吸科

　　【摘要】　目的　探讨阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)患者上气道阻塞与睡眠状态下呼吸中枢控制功能的低下是否有关。方法　通过经鼻气管插管建立鼻咽通气道测定了16例重度OSAS患者在清醒状态、非快动眼(NREM)Ⅰ+Ⅱ睡眠期、Ⅲ+Ⅳ睡眠期、快动眼(REM)睡眠期的口腔阻断压(P_0.1)、低氧反应指标(ΔP_0.1/ΔSaO₂、Δ_E/ΔSaO₂)及高二氧化碳反应指标(ΔP_0.1/ΔSaO₂、Δ_E/ΔSaO₂)。应用鼻罩经鼻测定了11名非打鼾的正常人，观察各睡眠时相呼吸控制功能的变化情况，作为对照。结果　(1)在清醒状态下，插管前后OSAS组的P_0.1、ΔP_0.1/ΔSaO₂、Δ_E/ΔSaO₂、ΔP_0.1/ΔPaCO₂、Δ_E/ΔPaCO₂相关性好，差异无显著性(P＞0.1)。受试者耐受性好，无明显副作用。OSAS组的P_0.1高于对照组，呼吸中枢的低氧及高二氧化碳(CO₂)反应性与对照组差异无显著性(P＞0.1)。(2)与清醒状态相比：在NREMⅠ+Ⅱ、Ⅲ+Ⅳ睡眠期，对照组的P_0.1、ΔP_0.1/ΔSaO₂、ΔP_0.1/ΔPaCO₂无变化(P＞0.05)，但Δ_E/ΔSaO₂、Δ_E/ΔPaCO₂明显下降(P＜0.05)，REM睡眠期的P_0.1无明显变化(P＞0.05)，低氧及高CO₂反应均降低(P＜0.05)。OSAS组的P_0.1在NREMⅡ及REM睡眠期均有所下降(P＜0.05)。在NREMⅢ+Ⅳ期降低不明显(P＞0.1)。而ΔP_0.1/ΔSaO₂、Δ_E/ΔSaO₂、ΔP_0.1/ΔPaCO₂、Δ_E/ΔPaCO₂在各个睡眠期均下降(P＜0.01)，以白天CO₂潴留者下降最明显。OSAS组及对照组在睡眠状态下的Δ_E/ΔSaO₂分别下降52%±30%，34%±26%；Δ_E/ΔPaCO₂分别下降57%±26%，41%±18%；与对照组相比，OSAS组各指标的下降幅度更大(P＜0.05)。结论　建立人工鼻咽通气道测定P_0.1、ΔP_0.1/ΔSaO₂、Δ_E/ΔSaO₂、ΔP_0.1/ΔPaCO₂、Δ_E/ΔPaCO₂是在睡眠状态下检测OSAS患者呼吸控制功能的一种可行的方法；OSAS患者睡眠时的P_0.1降低，呼吸中枢对低氧和高CO₂刺激的反应下降，证实呼吸控制功能低下在OSA的发生中起重要作用。

　　【关键词】　睡眠无呼吸综合征　　呼吸

Breathing control of patients with obstructive sleep apnea syndrome (OSAS) during sleep

Han Fang, Cheng Erzhang, Wei Hailin, et al. Department of Respirology, People′s Hospital, Beijing Medical University, Beijing 100044

　　【Abstract】　Objective　It is assumed that reduced ventilatory control function during sleep may be one of the mechanisms resulting in obstructive sleep apnea syndrome (OSAS), but the breathing drive has never been measured in patients with OSAS during sleep. Method　P_0.1，ΔP_0.1/ΔSaO₂, Δ_E/ΔSaO₂, ΔP_0.1/ΔPaCO₂ and Δ_E/ΔPaCO₂ in sixteen patients with severe OSAS were measured via nasopharyngeal tubes connected with nasal mask to maintain upper airway patent, during wake and NREMⅠ+Ⅱ, NREMⅢ+Ⅳ, REM sleep stages, and the same parameters in eleven normal subjects, non-snorers were also measured, by nasal mask as control.Result　(1) During wake:P_0.1 in all the OSAS patients was remarkably higher than that of the normal subjects (P＜0.05), but there was no difference in Δ_E/ΔSaO₂, ΔP_0.1/ΔSaO₂, Δ_E/ΔPaCO₂ and ΔP_0.1/ΔPaCO₂ between the two groups (P＞0.05). (2) The above parameters measured during sleep compared with that measured during wake: In NREMⅠ+Ⅱ and NREMⅢ+Ⅳ, normal subjects showed no significant decrease in P_0.1, ΔP_0.1/ΔSaO₂, ΔP_0.1/ΔPaCO₂ (P＞0.05), but Δ_E/ΔSaO₂ and Δ_E/ΔPaCO₂ decreased significantly (P＜0.05). In REM₁ P_0.1 maintained the same level as that during wake, but both hypoxic and hypercapnic responses decreased remarkably (P＜0.05). In the OSAS patients, P_0.1 decreased during NREMⅠ+Ⅱ and REM sleep (P＜0.5), but not during NREM Ⅲ+Ⅳ(P＞0.05). Δ_E/ΔSaO₂, ΔP_0.1/ΔSaO₂, ΔP_0.1/ΔPaCO₂ and Δ_E/ΔPaCO₂ decreased markedly during all sleep stages (P＜0.01). (3) From wake to sleep, Δ_E/ΔSaO₂ decreased by 51.6±30.4% (Mean±SD) in the OSAS patients vs 33.6±26.0% decreased in the normal subjects; Δ_E/ΔPaCO₂ decreased by 56.9±25.5% in OSAS vs 40.8±17.5% in the normal subjects; The hypoxic and hypercapnic responses in OSAS patients decreased much more than those in the normal subjects during sleep (P＜0.05). Conclusion　This is the first study to measure the hypoxic and hypercapnic responses successfully in OSAS patients during sleep. It was found that the breathing drive was significantly reduced in sleeping OSAS patients, which may play an important role in the development of OSAS, possibly through the reduced action upon the dilators causing the upper airway in predilection for collapse.

　　【Key words】　Sleep apnea syndromes　　Respiration

　　睡眠期间呼吸控制功能低下可能是阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)发病的关键^［1］。但是由于技术上的困难，目前尚无OSAS患者在睡眠状态下呼吸控制功能变化的研究资料。仅有的研究提示，在清醒状态下，OSAS患者的呼吸中枢驱动升高，对低氧及高CO₂反应性并不降低^［2］。清醒与睡眠是二个截然相反的生理状态，因此，建立在睡眠状态下测定呼吸中枢控制功能的方法，了解OSAS患者在睡眠时呼吸控制功能的变化，对研究阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)的发生机理，探讨合理的治疗途径是极其重要的。

　　对象与方法

　　1.对象：(1)对照组：11名无习惯性打鼾及睡眠呼吸暂停史、无心肺疾患、无重度烟酒史及体检未发现咽腔明显狭窄的健康者，其中男7名，女4名，年龄18～48岁，体块指数(BMI)23±3 kg/m²。(2)OSAS组：16例，均为男性，年龄32～65岁，BMI 28±3 kg/m²，全部患者均有重度打鼾及白天嗜睡，体检咽腔狭小。经国际标准方法确诊为OSAS。睡眠呼吸暂停低通气指数(AHI)69±15次/小时，其中，OSA占80%以上，睡眠结构紊乱，夜间缺氧明显，符合重度OSAS诊断。OSAS组患者的一秒钟用力呼气容积占用力肺活量比值(FEV₁/FVC)虽较对照组偏低，但均在正常范围，白天的血pH及动脉血氧分压(PaO₂)均较对照组低，OSAS组血二氧化碳分压(PaCO₂)偏高与包括了4例白天有CO₂潴留者有关。

　　2.仪器设备：受试者通过密封鼻罩与测试系统相连，呼出气体经气体分析仪(Ohmeda 5250, USA)自动计算潮气量(V_T)、每分钟呼气量(_E)、潮气末CO₂分压(P_ETCO₂)及呼吸频率(f)。血氧饱和度(SaO₂)经手指由气体分析仪测定。口腔压力经换能器(GOULD-5417)后输入记录仪(TA4000，Gould，USA)。口腔阻断压(P_0.1)通过手动吸气阻断阀在呼气相阻断吸气回路测定。睡眠分期根据Rechtrchaffen标准进行分析。人工咽气道由气管插管改制而成。口腔压力、V_T、P_ETCO₂、SaO₂及脑电图(EEG)、肌电图(EMG)、眼电图(EOG)均同步描记在多导生理记录图上，以备分析。每次试验前均对口腔压力、V_T、P_ETCO₂等输出信号进行定标。两组27例受试者在测试前均进行常规肺功能、血气及胸部X线检查。试验前12小时内禁服安眠药，禁饮酒、茶及咖啡。

　　3.方法：对照组：晚9时进入睡眠实验室，安好EEG、EOG、EMG电极及鼻罩，测定最大吸气压(MIP)及最大呼气压(MEP)。侧卧位闭口平静呼吸5分钟后，每隔20～30秒阻断吸气气流1次，测定P_0.1至少6次，取平均值。低氧反应(ΔP_0.1/ΔSaO₂、Δ_E/ΔSaO₂)及高CO₂反应(ΔP_0.1/ΔPaCO₂、Δ_E/ΔPaCO₂)按Read^［3］及Rebuck^［4］法测定。以上结果为清醒状态下的P_0.1、ΔP_0.1/ΔSaO₂、Δ_E/ΔSaO₂、ΔP_0.1/ΔPaCO₂、Δ_E/ΔPaCO₂。然后关灯，受试者入睡后持续记录并打印有关监测指标，在非快动眼睡眠(NREM)Ⅲ期+Ⅳ期、NREMⅠ期+Ⅱ期及快动眼睡眠(REM)期内分别测定上述指标。

　　OSAS患者组：受试者晚8：30左右进入睡眠实验室，清醒状态下于右侧卧位经鼻测定MIP、MEP、吸入4%利多卡因气雾剂鼻咽粘膜局部麻醉后，于仰卧位在纤维鼻咽镜的导引下，插入鼻咽导管，导管的内径为6.0～7.5 mm，插入长度一般在16～18 cm，下端在会厌上方1～2 cm，鼻孔外保留1 cm左右并固定。休息10～30分钟后回到睡眠实验室，坐位安好EEG、EOG、EMG电极及鼻罩，再于右侧卧位测定P_0.1、ΔP_0.1/ΔSaO₂、Δ_E/ΔSaO₂、ΔP_0.1/ΔPaCO₂、Δ_E/ΔPaCO₂，以备与插管前的相应结果对比。睡眠时的测定指标及方法同正常对照者。每例OSAS患者均为右侧卧位睡眠。次日6点左右结束测试。

　　4.统计及分析同一受试者的各测定指标在插管前后、经口经鼻测试、各睡眠时相与清醒状态对比时，均采用自身对照，经配对t检验分析差异的显著性；插管前后、经口经鼻测试的同一指标之间的关系采用直线相关分析；相关系数的显著性、患者组及对照组同一指标的对比的显著性分析均采用t检验。当P＜0.05时，认为差异有显著性。

　　 结果

　　一、对照组及OSAS组清醒时呼吸控制功能测定结果

　　在清醒状态下，16例OSAS患者的P_0.1为0.24±0.07 kPa，较对照组的0.18±0.04 kPa显著增高(P＜0.01)；OSAS及对照组的Δ_E/ΔSaO₂、ΔP_0.1/ΔSaO₂、Δ_E/ΔPaCO₂、ΔP_0.1/ΔPaCO₂分别为-0.38±0.25、-0.23±0.1 L^.min^-1..%^-1，-0.01±0.01、-0.01±0.01 kPa^.%^-1，0.32±0.15、0.44±0.23 kPa/kPa，10.8±5.8、13.5±5.3 L^.min^-1..kPa^-1，差异无显著性(P＞0.1)。14例OSAS患者插管前后测定P_0.1、ΔP_0.1/ΔSaO₂、Δ_E/ΔSaO₂、ΔP_0.1/ΔPaCO₂、Δ_E/ΔPaCO₂，的结果差异无显著性(P＞0.1)，相关性较好(r=0.9～0.99，P＜0.01)。8例OSAS患者插管前经口、经鼻、插管后经鼻测定的结果两两之间差异无显著性(P＞0.1)，相关系数均＞0.8(P＜0.01)。结果见表1、2。

　　二、对照组及OSAS组各睡眠时相呼吸控制功能的变化

　　两组受试者在各睡眠时相呼吸控制功能的变化情况见表3，4。

　　对照组各睡眠时相的P_0.1较清醒时无明显变化；NREMⅠ+Ⅱ、Ⅲ+Ⅳ睡眠期的ΔP_0.1/ΔPaCO₂、ΔP_0.1/ΔSaO₂虽有所下降，但显著性在临界范围(P分别为0.06及0.08)，Δ_E/ΔPaCO₂、Δ_E/ΔSaO₂均显著降低(P＜0.05)。REM睡眠期的Δ_E/ΔSaO₂、ΔP_0.1/ΔSaO₂、Δ_E/ΔPaCO₂、ΔP_0.1/ΔPaCO₂都低于清醒时的对应值(P＜0.05)。OSAS患者除了NREMⅢ+Ⅳ睡眠期的P_0.1与清醒状态无差异外，其余均显著低于清醒时的对应值(P＜0.05)。2例白天CO₂潴留的OSAS患者在NREM及REM睡眠期的低氧及高CO₂反应均消失。

表1　14例OSAS患者清醒状态下插管前后经鼻测定呼吸控制功能的对比(±s)

项目	P0.1(kPa)	ΔE/ΔSaO2(L·min-1.%-1)	ΔP0.1/ΔSaO2(kPa·%-1)	ΔE/ΔPaCO2(L·min-1.kPa-1)	ΔP0.1/ΔPaCO2(kPa/kPa)
插管前	0.23±0.06	-0.41±0.27	-0.01±0.01	13.8±4.1	0.32±0.15
插管后	0.23±0.05	-0.40±0.24	-0.01±0.01	14.4±4.3	0.31±0.15
r值	0.93	0.99	0.99	0.94	0.99
P值	0.71	0.66	0.8	0.8	0.8

　　表2　8例OSAS患者插管前经鼻、经口及插管后经鼻测定呼吸控制功能的对比

项目	P0.1(kPa)	ΔE/ΔSaO2(L·min-1.%-1)	ΔP0.1/ΔSaO2(kPa·%-1)	ΔE/ΔPaCO2(L·min-1.kPa-1)	ΔP0.1/ΔPaCO2(kPa/kPa)
插管前经口	0.22±0.04	-0.40±0.17	-0.01±0.01	14.1±4.8	0.32±0.15
插管前经鼻	0.22±0.05	-0.41±0.24	-0.01±0.01	14.4±4.4	0.32±0.15
插管后经鼻	0.23±0.06	-0.39±0.28	-0.01±0.01	13.7±4.1	0.32±0.15

　　表3　11例正常对照者各睡眠时相呼吸控制功能的变化情况(±s)

项目	P0.1(kPa)	ΔE/ΔSaO2(L·min-1.%-1)	ΔP0.1/ΔSaO2(kPa·%-1)	ΔE/ΔPaCO2(L·min-1.kPa-1)	ΔP0.1/ΔPaCO2(kPa/kPa)
清醒	0.18±0.04	-0.26±0.1	-0.01±0.01	10.2±5.9	0.32±0.23
	(10)	(7)	(8)	(7)	(7)
NREMⅠ+Ⅱ	0.18±0.05	-0.19±0.08*	-0.01±0.00	6.3±3.5*	0.23±0.14
	(10)	(7)	(8)	(7)	(7)
清醒	0.18±0.04	-0.23±0.1	-0.01±0.01	8.3±3.8	0.35±0.21
	(10)	(8)	(8)	(6)	(6)
NREMⅢ+Ⅳ	0.16±0.02	-0.16±0.09*	-0.01±0.01	5.9±0.2*	0.17±0.04
	(10)	(8)	(8)	(6)	(6)
清醒	0.17±0.04	-0.23±0.1	-0.11±0.01	9.2±5.9	0.36±0.23
	(8)	(5)	(5)	(6)	(6)
REM	0.16±0.05	-0.1±0.05*	-0.01±0.00*	3.7±2.0*	0.15±0.07*
	(8)	(5)	(5)	(6)	(6)

　　注：与清醒相比^*P＜0.05，括号内为例数

表4　16例OSAS患者各睡眠时相呼吸控制功能的变化情况(±s)

项目	P0.1(kPa)	ΔE/ΔSaO2(L·min-1.%-1)	ΔP0.1/ΔSaO2(kPa·%-1)	ΔE/ΔPaCO2(L·min-1.kPa-1)	ΔP0.1/ΔPaCO2(kPa/kPa)
清醒	0.24±0.08	-0.39±0.26	-0.01±0.01	8.1±3.0	0.28±0.11
	(13)＃	(11)	(10)	(9)	(8)
NREMⅠ+Ⅱ	0.2±0.09*	-0.2±0.09*	-0.01±0.00*	5.0±3.1*	0.16±0.15*
	(13)	(11)	(10)	(9)	(8)
清醒	0.26±0.07	-0.44±0.27	-0.01±0.01	14.7±1.7	0.34±0.17
	(11)	(9)	(8)	(7)	(7)
NREMⅢ+Ⅳ	0.23±0.08	-0.20±0.1*	-0.01±0.01*	7.1±1.7*	0.19±0.16*
	(11)	(9)	(8)	(7)	(7)
清醒	0.25±0.07	-0.35±0.16	-0.01±0.01	4.2±3.0	0.28±0.12
	(10)	(9)	(8)	(6)	(6)
REM	0.15±0.06*	-0.14±0.13*	-0.01±0.01*	2.9±1.4*	0.07±0.06*
	(10)	(9)	(8)	(6)	(6)

　　注：与清醒时相比^*P＜0.05，括号内为例数

表5　清醒及各睡眠时相的两组受试者在P_0.1/V_T/Ti，SaO₂，P_ETCO₂，_E的变化情况(±s)

项目	对照组				OSAS
	P0.1·V-1T·T-1i·(kPa·L-1.s-1)	SaO2(%)	PETCO2(kPa)	E*(L/min)	P0.1·V-1T·T-1i·(kPa·L-1.s-1)	SaO2(%)	PETCO2(kPa)	E*(L/min)
清醒	0.47±0.08	97±0.1	5.2±0.1	8.5±1	0.6±0.1	97±0.1	5.5±0.1	9.7±1.2
NREMⅠ+Ⅱ	0.61±0.08	96±0.2	5.5±0.4	7.5±0.9	0.9±0.2	95±0.8	5.7±0.3	7.8±1.3
NREMⅢ+Ⅳ	0.62±0.09	96±0.1	5.5±0.3	7.2±1	0.9±0.1	96±0.3	5.8±0.4	8.1±1.0
REM	0.60±0.07	96±0.3	5.3±0.4	6.9±2.7	0.9±0.2	95±1.3	5.7±0.4	8.8±1.7

　　注：各睡眠时相均较清醒时差异有显著性^*P＜0.05　　由清醒进入睡眠状态，对照组的Δ_E/ΔSaO₂、Δ_E/ΔPaCO₂分别降低34%±26%、41%±18%、OSAS患者的有关指标分别降低52%±30%、56%±26%，OSAS患者的下降幅度远较对照组对应指标的下降幅度大(P均＜0.05)。

　　三、对照组及OSAS组各睡眠时相的有效吸气阻抗，SaO₂，P_ETCO₂及_E的变化