|
2011 年发布的 《特发性肺纤维化诊断和治疗 指南》中将特发性肺纤维化 ( idiopathic pulmonary fibrosis，IPF) 定义为原因不明、出现于成人、局 限于肺的进行性致纤维化性的间质性肺炎，其组织 病理学和放射学表现为普通型间质性肺炎 ［1 ］ 。IPF 后期可出现多种并发症，其中 IPF 合并肺动脉高压 ( pulmonary hypertension，PH) 是较为严重的并发 症之一。IPF 相关的 PH 发病机制大致可分为两 类 ［2 ］ ，一类与肺纤维化进展程度相关，称为继发 性 PH，此类型中血管床破坏减少及慢性缺氧性血 管收缩在晚期肺纤维化继发 PH 的发病机制中有重 要意义; 另一类 PH 的严重程度与肺纤维化程度并 不相称，称为不相称 PH，该类型中细胞分子介质 改变，如前列环素 E 2 水平降低、内皮素 1 水平升 高等，促血管增生与抑血管增生的介质平衡失调， 间歇性低氧血症 ( 尤其是夜间睡眠及活动时) 在 发病机制中可能起重要作用。在即将进行肺移植的 IPF 患者中，32%的患者有 PH，合并 PH 与患者不 良预后相关，且死亡率与平均肺动脉高压值呈线性 关系 ［3 －4 ］ 。近年来，中医药在 IPF 的治疗中被广泛 应用，通过中医药辨证施治，可在一定程度上减轻 患者临床症状，提高患者耐缺氧能力，延缓疾病进 展。我们通过对 IPF 合并 PH 的中医诊疗实践，发 现从益气温阳活血化瘀论治具有一定现实意义，论 述如下。 1 对 IPF 合并 PH 病机的认识 根据 IPF 的临床表现和病机变化，多将 IPF 归 为 “肺痿 ”“肺痹”范畴。临床 IPF 患者主要表现 为刺激性咳嗽，干咳明显，少痰，痰色以白或黄白 相兼多见，随着病情进展患者可出现不同程度的喘 息、气急、乏力等表现，后期常伴有不同程度恶 风、自汗、面色? 白等气虚表现，恶寒、怕冷、小 便清长等阳虚表现，多数患者瘀血表现亦很明显， 如唇舌紫绀、舌质暗红、舌下络脉粗大、皮肤粗 燥、脉涩等。随着病情进展，IPF 病机亦有变化， 当合并 PH 时，更易出现虚实夹杂、多脏腑受累。 1. 1 气虚为基本病机 肺为娇脏，主气，司呼吸，外合皮毛，上出鼻 窍，与自然界息息相通。肺于胸中居于高位，参与 一身之气的生成与运行。肺主气功能体现在两方 面: 一是肺参与宗气的生成，而宗气的生成直接影 响到一身之气的盛衰。人体通过呼吸运动，将吸入 的自然界清气与脾胃运化的水谷之精相合，积聚于 胸中气海，称之为宗气。宗气上出于肺，维持肺的 呼吸运动，推动血液运行，对维持各脏腑组织正常 生理功能活动起着重要作用，故肺主一身之气，如《灵书·邪客》云 : “宗气积于胸中，出于喉咙， 以贯心脉而行呼吸 ” ，《太平圣惠方》曰 : “肺为四 脏之上盖，通行诸脏之精气，气则为阳，流行脏 腑，宣发腠理，而气者皆肺之所主” 。肺脏通过不 断地呼浊吸清，吐故纳新，通过呼吸而参与气的生 成。二是肺通过宣发肃降运动来调节全身气机，治 理和调节津液的输布、运行和排泄，故 《医门法 律·肺痈肺痿门》云 : “人身之气，禀命于肺，肺 气清肃则周身之气莫不服从而顺行” 。肺主一身之 气正常是五脏发挥正常生理功能的基础，正如 《辨 证奇闻·痹证门》云 : “肺为相傅之官，治节出 焉。统辑之气，无经不达，无脏不转，是乃肺之 充，而肺乃气之主也” 。IPF 患者，尤其是病变后 期，肺部广泛纤维化，肺脏之形受损，其功能必不 能保全，宣发肃降失常，而见咳嗽、咯痰、胸闷憋 喘等表现; 肺气虚，卫外不固而见反复易感，进而 加重病情。 一身之气是构成人体各脏腑组织并运行于全身 的极细微物质，其生成与肺、脾、肾密切相关。一 身之气是由肾中先天之精所化生之气、脾胃运化水 谷之精所化生之气和肺吸入的自然界的清气相融合 而成。人体之气分布于五脏而成为脏腑之气，IPF 患者肺部弥漫性纤维化，肺脏受损，肺脏的基本生 理功能失常而见肺气虚，脾肺母子相关，子盗母气 而出现脾气亏虚。肾藏精，以先天之精为基础，依 赖于后天脾胃所化生的后天之精不断充养才能日渐 充盛，而精可转化为气，如 《素问·阴阳应象大 论》云 : “精化为气” ，气不断推动和调控人体的 新陈代谢，脾气亏虚，则肾气乏源; 其次金水相 生，肺为肾之母，肺主出气，肾主纳气，肺病日久 必及于肾而致肾气虚。肺与心同居上焦，肺主气， 心主血，肺朝百脉，助心行血; 肺脾气虚则气血乏 源，心脉失和，心失所养，心气不足。PH 常出现 于 IPF 患者病程后期，患者可因五脏之气的分布失 常而致五脏之气虚，而尤以肺、脾、肾为甚，后期 亦会见心气虚。 1. 2 后期易有心肾阳虚 五脏彼此协调，共同维持机体生理机能。肺属 金，肾属水，金水相生，肺为肾之母，久病及肾， 而致肾虚。心与肺亦有密切的关系，肺朝百脉，助 心行血 。《素问·经脉别论》曰 : “脉气流经，经 气归于肺，肺朝百脉，输精于皮毛。毛脉合精，行 气于府。府精神明，留于四脏，气归于权衡。权衡 以平，气口成寸，以决死生。 ”久病及心肾而致心 肾亏虚，肾为先天之本，主命门之火，肾虚而致命 门火衰，肾阳温煦之力减弱，阳虚水泛，气化失司 致水液代谢失常而为痰为饮，痰瘀胶结，瘀滞不 行; 心气不足，心阳不振，阳虚寒凝而血滞，血液 鼓动无力而致血行不利，进而加重血瘀。IPF 后期 出现 PH 时除常见症状咳嗽憋喘、畏寒肢冷外，还 可出现心悸、水肿、小便不利、舌体胖大等水液代 谢失常及唇甲青紫、胸背刺痛等血瘀表现。 1. 3 血络瘀阻贯穿始终 肺助心行血，也是多血之脏，全身血液流经肺 脏后经过肺脏气体交换形成动脉血，再经过心脏重 新分布于全身，同时肺脏也具有贮血功能。田梅 等 ［5 ］ 认为肺脏不仅为气脏，亦为血脏，在一身之 血的生成及运行中均具有重要作用。基于以上论 述，肺系之病除可出现气病表现外亦可出现瘀血致 病。在 IPF 的发展过程中，血瘀贯穿于 IPF 的始 终，痰瘀毒在疾病的初期可能起到了重要作用。气 血津液为人体最基本也是最重要的物质，津血同 源，气可以化血、行血、摄血，亦可以化津、行 津、摄津，IPF 合并 PH 时，患者肺脏结构被破坏， 无法正常主气、司呼吸，宗气无以生成，无以下济 丹田以助元气，而致一身之气亏虚。而气与血息息 相关，血为气之主、气为血之帅，当 IPF 患者合并 PH 时，心肺血液循环阻力增加，肺不能正常朝百 脉，助心行血，而心亦不能正常主血脉，此时血瘀 更为严重。反之瘀血又可以作为致病因素影响 IPF 发展，加重病情，成为加重 PH 的一个重要因素。 2 针对病机论治 IPF 合并 PH 通过以上论述可见，IPF 的中医病机不外乎本 虚标实，或标实为主，或虚实夹杂。对于标实的论 述以外邪、痰浊、瘀血、热毒为主; 对于本虚的论 述则以肺、脾、肾虚 ( 气虚、阴虚、气阴两虚、 阳虚) 为主，而其中对于气虚、阴虚的论述居多， 对于阳虚的论述最少 ［6 ］ 。结合五脏生理病理特点 分析，IPF 患者病变脏腑在肺，可涉及脾、肾、 心，虚主要归结为肺、脾、肾、心气虚以及心肾阳 虚，而心肾阳虚在 IPF 伴有 PH 患者中更为重要; 气虚血滞，阳虚寒凝血瘀，阳虚水泛，进一步影响 津血的运行，气虚阳虚共同促进瘀血的形成与致 病，血络瘀阻在 IPF 合并 PH 的疾病发展中起了重 要的作用。因此，在治疗上应紧扣病机，益气温 阳、活血化瘀。 有研究 ［7 ］ 对 107 首治疗 IPF 的中药复方进行聚类及关联分析，得出了治疗 IPF 的中药复方主要为 益气活血通络类中药。另有研究 ［8 －9 ］ 发现，益气类 中药能够降低博莱霉素所致肺纤维化大鼠血管内皮 生长因子( VEGF) mＲNA 表达，抑制肺组织血管重 塑，同时可下调肺组织中肿瘤坏死因子 α( TNF- α) 及白细胞介素 8 ( IL- 8) 的水平，抑制或延缓肺纤 维化的发生发展，疗效优于泼尼松。IPF 属于弥漫 性间质性肺疾病中的一种，基于数据挖掘技术的研 究 ［10 ］ 发现，在间质性肺疾病中，口唇紫绀、舌质 暗、舌下络脉迂曲等表现非常常见，结合 IPF 患者 伴随的高凝状态，认为活血化瘀药在今后的研究中 仍然具有一定地位。现代药理研究发现，某些活血 化瘀类中药具有扩张血管、保护血管内皮、调节免 疫状态、抗血小板聚集与血栓形成、改善缺氧和呼 吸抑制等作用，如临床较常用的活血化瘀药川芎具 有活血行气、祛风止痛的功效，其主要成分川芎嗪 能降低 PH 大鼠的肺动脉压力，其机理可能与川芎 嗪减轻大鼠肺动脉周围炎症及肺动脉血管重构有 关，为川芎嗪临床治疗 PH 提供了基础研究证 据 ［11 ］ ; 丹参也是临床常用的活血药物，丹参中含 有的丹参酮ⅡA 磺酸钠可改善低氧性肺循环血流动 力学和肺小血管形态学方面的病理改变，有效逆转 低氧造成肺小动脉的舒缩异常，改善血管功能，还 可抑制肺小动脉平滑肌细胞的增殖，诱导凋亡，减 轻脂质过氧化反应，上调电压门控性钾通道 ( Kv 2. 1) 表达，可用于治疗低氧诱发的 PH，且无降 低体循环压力的副作用 ［12 ］ 。 肺部弥漫性肺纤维化患者更容易继发 PH，而 补阳类中药可以减轻和延缓肺纤维化程度。研 究 ［13 ］ 发现，温肾壮阳药冬虫夏草可抑制肾阳虚肺 间质纤维化大鼠Ⅰ型胶原过度沉积，从而延缓病程 进展，同时也可调控肺胶原代谢失衡和增强糖皮质 激素的疗效。另有研究 ［14 ］ 发现，金匮肾气丸能明 显减轻博来霉素所致的大鼠肺泡炎及纤维化程度， 抑制肺组织中 TNF- α 过度表达。故益气温阳活血 化瘀法在治疗 IPF、预防或者减缓 PH 的出现中具 有可行性，可延缓 IPF 的病情进展。 综上所述，IPF 合并 PH 为难治性疾病，可归 为中医学 “肺痿 ” “肺痹”范畴。本病病位在肺， 可涉及脾、肾、心; 气虚为基本病机，后期易有心 肾阳虚，血络瘀阻贯穿病程始终。中医从益气温 阳、活血化瘀角度出发，可有效预防或者减缓 IPH 患者 PH 的出现，值得进一步研究。 中医杂志 作者：任玉娇 朱雪 张伟 |
