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中医时间医学起源于 《黄帝内经》 ，即指在中 医理论的指导下，以 “天人相应”的整体观和动 态观为基础，研究人的生命活动与自然界之间周期 性变化规律的学科 。 《黄帝内经》中已有季节节 律、日节律等时间医学相关内容的描述，且中医时 间医学的很多理论的科学性已被现代时间生物学所 证明。近年来随着肺系病的发病率逐年升高，学术 界更关注将中医肺的生理和病理时间节律特点应用 于临床，制定出因时制宜的治疗原则，择时施治， 从而提高肺系病的临床疗效。 1 肺的生理节律 中医学认为，人与自然是统一的整体 ， 《灵 枢·岁露》曰 : “人与天地相参也，与日月相应 也” ，指出人与自然关系密切，四时的气候以及环 境的变化影响着人体内的阴阳平衡。肺的生理节律 主要表现在季节节律— — —肺应秋、子午流注理论、 昼夜节律。现代时间生物学研究发现，在哺乳动物 细胞内，以生物钟基因及其蛋白质为中心的起搏器 或振荡器是生物钟系统的重要组成部分。生物钟系 统由输入通路感受外界光、温度等变化，生物钟基 因及其蛋白通过系统转录和翻译产生分子振荡，再 通过输出通路调控生命活动，使得细胞的生理功能 呈现出时间节律的变化 ［1 ］ 。 1. 1 肺应秋 “肺应秋”理论源于 《黄帝内经》 ，是指肺的 生理活动变化与秋季的气候变化相通应，即肺和秋 季气候具有同步振荡的关系 ［2 ］ 。人与自然是一个 统一整体，人生活在自然中，人体五脏阴阳属性及 气机调节与五时之气互相通应 。《素问·六节脏象 论》曰 : “肺者，气之本，……通于秋气” ，指出 肺主人体呼吸之气和一身之气，在五行中属金，五 行之金应于四季秋令。肺喜清润的生理特性与秋气 相通应，肺的生理功能与秋气特点相似，并且秋燥 易伤肺，正如 《素问·诊要经络论》所言 : “七 月、八月，阴气始杀，人气在肺” 。 “肺应秋”理 论一方面说明秋季肺气旺盛且肃降功能加强，处主 导地位; 而另一方面也说明秋季肺的护卫肌表和调 节津气的能力下降，容易引起肺系病的发生。现代 医学研究发现，机体免疫力存在秋低春高的节律特 点，褪黑素可能是调节秋冬季节机体和肺局部免疫 力的重要物质之一 ［3 －4 ］ 。 1. 2 肺的生理节律与子午流注理论的关系 子午流注理论是中医理论体系的重要组成部 分，其源于 《黄帝内经》 ，以 “天人相应”为理论 基础。子午流注理论认为，人的气血按照一定的时 间规律循行于十二经脉，调节人体生理病理活动。 肺在五行中属金，木为金所胜，火为金所不胜，肺 与大肠相表里。在生理状态下，寅卯属木，寅时和 卯时肺气血较旺，巳午属火，巳时和午时肺气血较 弱。在病理状态下，肺病多在属火的巳时和午时加 重，属金的申时和酉时减轻，在属土的辰时、戌 时、丑时和未时多见缓解。 1. 3 肺的昼夜节律 《素问·生气通天论》曰 : “阳气者，一日而 主外，平旦人气生，日中而阳气隆，日西而阳气已虚，气门乃闭” ，指出人体阳气的变化规律，人体 阴阳消长的变化受自然界阴阳变化的影响 。 《素 问·脏气法时论》曰 : “肺病者，下晡慧，日中 甚，夜半静” ，说明随人体阳气节律性变化肺系病 同样表现出同步振荡效应。现代医学研究发现，人 体肺功能指标呈现明显的昼夜变化 ［5 ］ 。 2 肺系病的病理节律 肺的生理节律的紊乱是引起肺系病发生、发展 和预后的重要因素 。《黄帝内经》有大量内容描述 肺的时间病理节律，认为疾病的病性因时而异，病 位因时而变，预后因时而别 。《素问·阴阳应象大 论》曰 : “天气通于肺” ，指出肺脏受时令等因素 影响较其他脏腑更为明显。如 《素问·四气调神 大论》曰 : “逆秋气则太阴不收，肺气焦满” ，即 是强调肺系病的季节节律特征，秋季肺脏易感邪发 病。疾病在不同季节表现不同证型 。《素问·脏气 法时论》曰 : “肺病者，愈在壬癸，壬癸不愈，加 于丙丁，丙丁不死，持于戊己，起于庚辛” ，亦指出 肺系病在十二时辰的传变特征。肺系病的病理节律 对中医诊断和治疗肺系病具有重要的指导意义。 2. 1 支气管哮喘 ( 哮喘) 的病理节律 从季节节律看，哮喘发病及症状加重时间在不 同证型间有明显差异，证属寒性的哮喘多发于夏秋 季，而属热性的哮喘则多发于秋冬季 ［6 ］ 。现代医 学研究发现，生物钟基因 Bmal1 通过调节哮喘的常 见病毒性触发因子的肺部抗病毒反应参与哮喘性气 道疾病的发展 ［7 ］ ，抑制骨髓细胞的应答反应抑制 哮喘的发作，夜间 Bmal1 基因的低表达可能是引起 哮喘在夜间发作加重的原因 ［8 ］ 。 2. 2 肺癌的病理节律 肺癌的基本病机为本虚标实，痰瘀邪毒积聚， 耗伤气血，痰瘀热毒的病理产物。现代时间生物学 研究表明，肺癌与生物钟的某些核心生物钟基因关 系密切，如生物钟基因 Per2 和细胞周期蛋白 D1 ( cyclin D1) 的表达可作为非小细胞肺癌发生、发 展以及预后的判断指标 ［9 ］ 。在非小细胞肺癌患者 中，与正常相邻的非癌组织相比，肺癌中生物钟基 因 Per1、Per2、Per3 多呈低表达，且 Per1、Per2、 Per3 基因低表达的患者生存时间较高表达患者短， Per 可能通过甲基化、单核苷酸多态性等方式发挥 作用 ［10 ］ 。另有研究发现，昼夜节律的破坏可加速 肺癌的发展，生物钟基因 Per2 和 Bmal1 在肺肿瘤 的发展中扮演细胞自主性肿瘤抑制的角色，Per2 或 Bmal1 缺失可提高肿瘤的发生概率 ［11 ］ 。 2. 3 慢性阻塞性肺疾病 ( COPD) 的病理节律 “旦慧、昼安、夕加、夜甚”是大多数疾病的 昼夜节律变化的共有特性。研究表明，COPD 患者 的肺功能各项指数 ( 第 1 秒用力呼气量、用力肺 活量等) 下午的数值均明显低于早晨，且 24h 内 不同时间段的主要症状有所差异，咳嗽、咯痰、呼 吸困难早晨表现更为严重，而夜间哮喘症状明 显 ［12 －13 ］ 。COPD 患者肺组织、痰细胞和外周血单 核细胞中，生物钟核心蛋白 Bmal1、Per2 等表达降 低，这些蛋白的低表达与 COPD 患者肺部异常的炎 症反应相关，组蛋白去乙酰化酶 SIＲT1 的减少导致 的分子钟的破坏，是吸烟者和 COPD 患者发生异常 炎症反应的重要原因 ［14 ］ 。 2. 4 咳嗽的病理节律 咳嗽是由肺失宣降、肺气上逆引起的常见症 状。咳嗽既是一种症状，也是一种独立的疾病 ［15 ］ ， 且具有明显的季节性 。 《素问·阴阳应象大论》 曰 : “秋伤于湿，冬生咳嗽” ; 《素问·生气通天 论》曰 : “秋伤于湿，上逆而咳” ，指出咳嗽多发 于秋季和冬季。四季咳嗽的病机不同，春季多为风 温咳嗽，夏季多为风热咳嗽，秋季多为燥咳，冬季 以风寒咳嗽为主。从十二时辰看，咳嗽常在寅时加 剧，寅时手太阴肺经气血旺盛，正邪相争，故症状 加重。而昼夜节律则表现出白天症状较轻，晚上加 剧的特点 ［16 ］ 。 2. 5 肺结核的病理节律 肺结核即中医学 “肺痨” ，主要证候为肺阴 虚。现代医学认为，该病是由结核杆菌感染引起的 慢性传染性疾病。研究发现，肺结核患者清晨留痰 阳性检出率高于夜间痰和即时痰，患者咯血多发于 清晨和夜间，且 18: 00—20: 00 时为咯血高峰 期 ［17 －18 ］ 。流行病学研究发现，我国肺结核的发病 具有明显的季节性和周期性，主要表现为冬春季节 高发和一年一周期的特点 ［19 ］ 。掌握肺结核的病理 节律有助于控制患者病情和预防疾病的传播。 3 时间治疗学在肺系病的应用 《黄帝内经》曰 : “顺天之时，而病可与期” ， 指出如能顺应自然阴阳消长变化，因时制宜，治疗 疾病时将时间因素考虑在内，则可获得更好的疗 效 。《素问·六节藏象论》言 : “谨候其时，气可 与期，失时反候，五治不分，邪僻内生。 ”现代研 究发现，昼夜节律基因与疾病密切相关，许多最常 用的药物都以昼夜节律基因为靶标。如昼夜节律的 核心基因 Per2、Bmal1 均有抑制肺部肿瘤的作用，昼夜节律的紊乱会促进肿瘤的恶化 ［11 ］ 。临床根据 肺系病的发病节律顺势施治或迎病截治，择时治 疗，能显著提高临床疗效。 3. 1 哮喘的择时治疗 哮喘以气道慢性炎症和可逆性气流受限为主要 特征，具有在夜间或凌晨发作或加重的特点，特别 是在凌晨 4 时左右 ［20 ］ ，同时其发病亦具有冬春季 节加重的特点。蔡彦等 ［21 ］ 发现，依据哮喘发病的 子午流注节律特征，按时辰取穴治疗对哮喘气道重 塑的改善情况优于常规取穴。 3. 2 肺癌的择时治疗 在我国肺癌的发病率和死亡率位于恶性肿瘤之 首 ［22 ］ 。时间医学理论的应用能有效地提高肺癌的 治疗效果，且降低化疗的毒副作用，改善患者的生 存质量 ［23 ］ 。有学者发现，应用顺铂治疗晚期非小 细胞肺癌，时辰化疗组于每日下午 16 时开始静脉 输注顺铂，常规化疗组于上午 9 时静脉输注顺铂， 虽然两组疗效无明显差异，但时辰化疗组不良反应 较小，明显少于常规化疗组 ［24 ］ 。余小红等 ［25 ］ 采用 时辰化疗联合耳穴敷贴、中药浴足治疗非小细胞肺 癌，发现患者 CD3 + 、CD4 + 、CD3 － CD19 + 淋巴细 胞亚群显著升高，患者的免疫功能显著增强。相对 于传统治疗方法，时辰化疗组依据相应的时间节律 进行化疗，结果表明，可减少胃肠毒性、白细胞减 少等副作用 ［26 ］ 。研究在对肺癌 A549 细胞的抗肿瘤 研究中发现，进行抗肿瘤治疗时，紫杉醇负载聚合 物纳米粒子于光照 15h 时使用效果最好 ［27 ］ 。 3. 3 COPD 的择时治疗 COPD 是以不可逆的持续性气流受限和慢性炎 症为主要特征的可以预防和治疗的疾病，而吸烟则 是引起 COPD 的重要危险因素之一。研究发现，依 据 COPD 患者症状的时间节律分布趋势，在早上和 夜间给予合适的支气管扩张剂治疗，可获得更好的 疗效 ［28 ］ 。邓丽金等 ［29 ］ 遵循子午流注理论，于每日 辰时、亥时行足三里穴位按摩，对 COPD 肺心病患 者的胃肠功能的改善优于常规疗法。将时间因素融 合于穴位埋线治疗 COPD 稳定期患者，发现其效果 优于常规治疗，有效率达 91. 1% ［30 ］ 。 3. 4 咳嗽的择时治疗 患者咳嗽随季节节律、昼夜节律而变化，病机 不同，证型各异，结合时间节律治疗可获得更好的 疗效。张钟等 ［31 ］ 在对感染后咳嗽患者中医临床分 型后发现，亥时咳嗽多为脾肺气虚引起，卯时多为 痰湿蕴肺，午时多为风邪犯肺、恋肺，未时多为阴 虚风燥型，酉时多为肝火犯肺型。有学者结合时间 医学理论辨治小儿夜间咳嗽，认为小儿夜间咳嗽主 要病位在肺与肝胆，临床选用四逆散加减，疗效显 著 ［32 ］ 。 4 小结 时间节律的紊乱与哮喘、肺癌、COPD 等肺系 病的发生、病理变化、诊断治疗具有相关性。中医 时间医学的因时制宜、择时给药原则在指导肺系病 的临床诊断和治疗中可发挥重要作用，但目前此类 研究大多停留在宏观、综合水平上，缺乏深入的微 观研究。近年来越来越多临床医生和研究人员开始 重视时间节律与疾病的关系，研究表明，许多生物 钟核心基因参与了生理节律到病理节律这一过程， 但其作用机制尚不明确，探索时间节律与疾病关系 在微观上的分子作用机制，可能为今后疾病的临床 诊断、治疗提供新的思路。 来源：中医杂志 作者：王小乐 朱洁 李泽庚 林先刚 刘长安 |
