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基于“Aβ异常沉积”浅析中医“从痰论治”阿尔茨海默病
阿尔茨海默病(Alzhermer’s disease,AD)是老年人常见的神经退行性病变,临床主要表现为进行性学习记忆减退和认知功能障碍,其病典型的病理特征为细胞外β-淀粉样蛋白(amiloidβ-protein,Aβ)异常沉积而成的老年斑(senile plaque,SP)和细胞内过度磷酸化的Tau蛋白形成神经元纤维缠结(neuronbrillarytangle,NFT)[1,2]。目前,有较多的假说解释AD发病机制,如Tau蛋白学说[3]、钙超载学说、炎症学说、胆碱能学说、氧化应激学说等[4],但其复杂的机制仍不明确。近年来Aβ异常沉积在AD发病的关键作用受到了关注,Aβ级联假说成为解释AD发病机制的主流学说,同时以Aβ为靶点的药物研制给AD患者带来希望,但仍未取得实质性的进展[5]。笔者试图从中医“痰”的视角认识AB异常沉积,探讨中医“痰邪”与现代医学Aβ异常沉积的相关性,浅析中医“从痰论治”AD的科学内涵,为AD的中医治法提供思路。
Aβ异常沉积是AD病理改变的关键
Aβ是人体脑内的代谢产物,由β淀粉样前体蛋白(β-amyloid precursor protein,APP)经γ-分泌酶和β-分泌酶水解而来的,分布颅脑的各个区域中,如海马区、脑桥、延髓等。Aβ含40个左右的氨基酸残基,Aβ40和Aβ42是其主要的形式,特别是Aβ42疏水性较强,容易沉积,容易形成寡聚体,有很强的神经细胞毒性,是SP的主要组成部分。正常情况,人体内存在Aβ清除系统,脑内蛋白水解酶在脑内直接将Aβ水解代谢,或者将其转运到脑脊液、血液中进一步降解清除,从而保持人体内Aβ水平处于相对低的健康状态[6]。Aβ级联假说认为AD发病的起始因素Aβ产生与清除失衡,异常分泌和累积的Aβ异常沉积,Aβ通过激活蛋白激酶,促进Tau蛋白磷酸化,引发神经慢性炎症,激活细胞凋亡,发生氧化应激,产生大量自由基,造成神经毒性,最终引起神经细胞死亡,这些病理过程又进一步促进Aβ沉积,从而形成一种级联式放大效应[7]。其中Aβ异常沉积是Aβ级联假说中心环节,是AD病理改变的核心。
Aβ靶点药物是抗AD治疗的希望
AD发病机制复杂,治疗上尚无特效药物,目前主要是对症治疗。临床最常用的老年性痴呆中,主要有乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂和谷氨酸(NMDA)受体阻滞剂两大类药物。这两类药物也属于对症治疗药物,仅能部分减轻Aβ神经毒性,不能逆转疾病的进展,而且有时临床效果欠佳。Aβ异常沉积作为AD病理改变的中心环节,以Aβ为靶点的药物研制给抗AD带来希望。近年来以Aβ为靶点的药物研发策略主要包括抑制Aβ的生成和促进Aβ的清除,以期减少Aβ沉积[8]。
Aβ由β-分泌酶和γ-分泌酶酶切水解APP形成,从理论讲,抑制β-分泌酶或γ-分泌酶的药物,可减少Aβ的生成,有潜在的抗AD疗效,但近年来相关的药物研发均未获得成功。以β-分泌酶为靶点的抑制剂GSK188909虽然在动物实验中证实可减少Aβ40/42水平,但进一步在临床研究中出现较大的不良反应被迫停止[9]。其他β分泌酶抑制剂通常在抑制BACE1的同时,也会抑制BACE2,容易引起神经生长缺陷等药物不良反应,成为该类药物进一步研发的困境。另外,以γ-分泌酶为靶点的抑制剂多因缺乏特异性、难于通过血脑屏障、不良反应大等问题而宣告失败,如礼来公司开发的γ-分泌酶抑制剂semagacestat因Ⅲ期临床试验中由于发现受试者的认知恶化而被迫停止[9]。
在促进Aβ清除的研究方面包括主动免疫和被动免疫药物,但相关药物的研发也因不良反应大仍未取得实质性的进展。主动免疫药物研发上,针对AD患者脑内Aβ沉积的疫苗AN1792在Ⅱa期临床试验中,因较多的接种疫苗受试者出现脑膜炎而提前中止研究[10]。同时,针对Aβ清除的被动免疫治疗研发也受挫。辉瑞与强生联合研发的Bapineuzumab单抗能与可溶性Aβ相结合,但其能通过激活小胶质细胞的吞噬作用和刺激细胞因子生成,加速Aβ生成[11],礼来研发的Solanezumab单抗则通过调整可溶性Aβ与寡聚Aβ及纤维状Aβ之间的平衡,理论上能通过被动免疫进行治疗,但是Ⅲ期临床研究未取得理想的疗效而停止研究[12]。
可见,虽然基于Aβ级联假说进行研究的靶向Aβ药物很多,但是大部分因为临床效果不佳或者不良反应大而宣告失败,迄今为止仍无切实有效的靶向Aβ的抗AD药物。因此,寻求不良反应小、临床疗效好的靶向Aβ药物有迫切的需求。中医药对机制复杂、多因素相关的疾病有多靶点、多环节治疗的特点,而且对AD具有确切临床疗效和不良反应小的优势,因此,重视AD中医药防治研究,发挥中医药优势对AD的防治具有重要的临床价值。
中医对AD“痰邪致病”的认识
中医文献中没有与AD直接对应的病名记载,但根据其临床特征,AD属于中医学“呆病”“善忘”等病证范畴[13]。早在两千多年前的《黄帝内经》开始就以“善忘”病名讨论AD相关性疾病,并逐步形成较完整、系统的认识。中医病因学认为,痰邪致病,一则痰邪容易蒙蔽心窍,神明失用,如痴如呆;二则痰邪易阻脑窍,痰扰髓海,元神失养,发呆病,痰邪是呆病关键的病因。在中医古代文献中,关于“呆病”“健忘”的痰邪致病有较多的论述。《丹溪心法》曰:“健忘精神短少者多,亦有痰者”;汪石山《推求师意·健忘》载:“设使因痰健忘,乃一时之病”,均指出了健忘因痰邪致病。陈士铎《辨证录》列呆病门专篇,明确指出呆病的病因病机与痰密切相关,并提出“治呆无奇法,治痰即治呆”的治法。陈士铎《石室秘录》还指出“痰气最盛,呆气最深”,更进一步说明痰邪与痴呆的关系。由此可见,痰邪是“呆病”“健忘”关键的致病因素,在疾病的发展、进展中起重要的促进作用。
中医“痰邪”与Aβ异常沉积的相关性
从中医的视角,“痰邪”是AD关键的病因,是AD病机的核心;从现代医学的研究结果提示,Aβ异常沉积是AD病理的核心。两者从不同角度阐释与AD的重要关系,两者之间也存在密切相关性。
1.“痰邪”产生与Aβ沉积形成相关当人体脏腑功能正常,体内津液代谢正常,痰邪生成少,机体能及时清除。当机体功能紊乱,外邪干扰,体内津液代谢异常而产生痰邪病理产物。Aβ也是人体的代谢产物,人体功能正常时,Aβ生成与清除维持动态平衡,Aβ维持较低的正常水平。当机体功能紊乱,Aβ生成增多,清除减少,Aβ在脑内异常沉积,逐步形成AD患者SP典型病理。可见,在形成方面,痰邪与Aβ异常沉积两者相关。
2.“痰邪”与Aβ易聚性相关痰为阴邪,为重浊有质之邪,类水而有趋下聚集的特征。“湿聚为水,积水成饮,饮凝成痰”,说明痰邪从湿转化过程中容易聚集的特征。AD患者中,颅脑内最初代谢生成的Aβ单体为可溶性蛋白,由于其具有的β折叠结构,β片层结构可促进Aβ聚集成不溶性纤维,形成极难溶的沉淀,逐步形成SP这一典型的病理特征。两者均有容易聚集的特点[14]。
3.“痰邪”黏滞与Aβ沉积难消相关中医认为“调浊者为痰”,痰性黏稠、滞涩不散。痰邪致病,缠绵难愈,病程长;AD发生后,Aβ体内生成与清除失衡,Aβ聚集成不溶性纤维,Aβ异常沉积形成极难溶的沉淀,导致SP不断增多,患者出现进行性加重且不可逆转的记忆、认识功能损害[14]。
4.“痰邪”与Aβ即是病理产物也是致病因素痰邪作为一种病理产物,多由饮食不洁、外感邪气、七情内伤等导致脏腑功能失调,体内水液、津液代谢障碍而生成,如《诸病源候论》所言:“是饮食不节,将适失宜,外邪干犯,血脉窒塞,脏腑功能失调”。痰邪也是致病因素,AD患者认知功能下降,脏腑功能减退,体内代谢紊乱,外邪易犯,体内痰邪生成增多,如《景岳全书》所言:“痴呆证,凡平素有痰”,《石室秘录》云:“痰势最盛,呆气最深,治呆无奇法,治痰即治呆也”,皆指出痰是痴呆的重要致病因素。Aβ是人体内代谢产物,当机体功能异常,Aβ生成与代谢失衡,Aβ异常沉积形成SP典型的病理产物。同时,Aβ也是致病因素,当Aβ异常沉积过多时,激活细胞凋亡,导致神经慢性炎症,脑内产生大量的自由基,损伤突触功能,导致神经元细胞死亡,最终导致阿尔茨海默病进展。“痰邪”与Aβ即是病理产物也是致病因素。
从痰论治能减少Aβ沉积
痰邪作为AD核心的致病因素,治痰在本病尤为重要。陈士铎在《辨证录》中明确指出“治呆无奇法,治痰即治呆”的治疗法则。文献报道,日本北里东洋医学研究所已经证实具有化痰功效的经方温胆汤治疗老年性痴呆获得肯定疗效[15]。本课题组前期临床研究也发现,涤痰汤治疗AD有确切的疗效,涤痰汤能改善患者的认知功能、改善患者生活质量。进一步在认知功能小鼠中研究发现,涤痰汤能降低小鼠海马区的Aβ1-42含量[16],增加树突棘密度数量,改善小鼠突触可塑性,改善小鼠的空间认知功能,推测涤痰汤通过调节脑内Aβ平衡,减少Aβ沉积,进而减轻Aβ级联损伤,达到改善小鼠认知功能的效果,Aβ可能是涤痰汤重要的治疗靶点。
小结
笔者通过中西医对比,探讨了中医“痰邪”与Aβ异常沉积的相似性、关联性,从中医学视角审视Aβ异常沉积,认为Aβ异常沉积可归属中医“痰邪”的范畴,并从理论上为中医从痰论治AD提供一些依据。
中医从痰论治AD可能与靶向调节Aβ异常沉积相关,但目前相关研究较少,仍缺乏足够的证据。虽然从理论解析了从痰论治AD的可行性,前期的研究也发现中医治痰名方“涤痰汤”能调节小鼠脑内Aβ沉积,改善小鼠认知功能,但中医从痰论治AD是否介导调节Aβ沉积仍待进一步的证实。一方面,需要通过开展相关的临床研究,确定从痰论治AD的临床疗效及对患者脑脊液、血液Aβ的调节作用;另一方面,需要选择中医治痰的代表方剂,开展深入的药理基础研究,通过操作实验动物颅脑Aβ的表达水平,并予药物干预,观察治痰代表方剂疗效表型的变化,进一步论证其是否介导调节Aβ而起效。通过上述临床与基础的研究工作,期望阐明AD从痰论治靶向调节Aβ沉积的效应机制,阐释中医从痰论治AD的现代科学意义。
来源：中华中医药杂志 作者：吴东南 刘玲 明淑萍 杨希茜 肖鹤松 王平
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