胰岛素抵抗与冠心病

心肺血管病杂志 2000年第3期第19卷 综述

作者：管玉龙　孙宁玲

单位：北京安贞医院，100029，体外循环科

　　动脉粥样硬化和冠心病(CAD)是威胁人类生命和健康的重要疾病。冠心病的危险因素包括高血压(EH)、高血脂、高血糖、肥胖、吸烟等。高血脂主要是高密度脂蛋白(HDL)降低，低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯(TG)升高^［1］。影响血糖的因素主要是胰岛素和胰高血糖素。近年来有关胰岛素抵抗(IR)与冠心病之间关系的研究逐步深入。本文就此作一综述。

　　Welburn于1966年最先注意到EH患者有高胰岛素血症及胰岛素敏感性降低的现象。70年代DeFronzo首先运用葡萄糖钳夹(glucose clamp)技术了解受试者体内胰岛素的敏感性，当敏感性降低时即伴有高胰岛素血症(HIS)，从而形成了胰岛素抵抗(insulin resistant IR)这一概念。进入90年代，有关IR的文献绝大多数以CAD、EH、肥胖患者为研究对象。

　　一、IR的定义及检测

　　IR意指胰岛素介导的组织葡萄糖摄取和利用能力下降，临床表现为高胰岛素症或I/G比值的增高。诊断IR的方法有3种：1.正常血糖胰岛素钳夹技术(euglycemic insulin clamp technique EICT)^［2］；2.口服葡萄糖耐量实验(OGTT)，同时测定胰岛素释放曲线；3.空腹血胰岛素水平与血糖乘积的倒数作为新的胰岛素敏感性指数^［3］。

　　二、IR的原因与机制

　　1.引起IR的原因　包括：(1)胰岛β细胞分泌产物异常或胰岛素降解加速。(2)血循环中存在胰岛素拮抗物，可分为：激素性的，如生长激素、胰高血糖素、皮质醇和儿茶酚胺等；非激素性的，如胰岛素抗体、胰岛素受体抗体及游离脂肪酸(FFA)等。(3)胰岛素靶细胞缺陷，可分为：受体缺陷(或结合缺陷)，包括受体数目减少和亲和力改变；受体后缺陷(或结合后缺陷)，指胰岛素与其受体结合后到发挥生物效应的一系列步骤中任何一步不正常。

　　2.产生IR的机制　有关IR产生的细胞机制文献报道较少，现主要集中在对胰岛素受体的研究。(1)Folli F^［4］在一项有关血管紧张素Ⅱ和胰岛素对主动脉平滑肌细胞作用的研究中发现，血管紧张素Ⅱ通过增加对胰岛素受体β-亚单位和受体酶作用物-1(IRS-1)的丝氨酸磷酸化，降低胰岛素诱发的IRS-1酪氨酸的磷酸化，使受体与酶作用物的亲和力下降。因而提出肾素—血管紧张素系统可能导致脉管系统IR的观点。Miles PD等^［5］在HIS的动物实验中发现慢性HIS导致明显的外周组织IR，肌肉胰岛素受体酪氨酸激酶活性(IR-TKA)与对照组相比有所降低，因而作者认为葡萄糖利用障碍部分原因是胰岛素跨内皮转运受阻，而葡萄糖在细胞内利用下降仍为主要原因。(2)曾经有文献报道在严重IR患者纤维母细胞，作为胰岛素受体酪氨酸激酶内源性抑制物的跨膜糖蛋白PC-1过度表达，因而推测PC-1过度表达可能在一些IR患者的发病中起作用。而Whitehead JR^［6］在对3例严重IR的假性肢端肥大症患者的研究中发现，PC-1蛋白活性、蛋白及mRNA水平与正常对照组相比无显著性差异，胰岛素受体酪氨酸激酶活性正常，因而胰岛素信号系统的缺陷可能发生于受体后。在研究中还发现在有遗传性胰岛素受体或IRS-1缺陷的对象，PC-1活性、蛋白及mRNA水平显著降低，因此推测细胞内胰岛素的作用与PC-1的表达有关，但二者之间的关系还未完全阐明，有待于进一步的研究证实。(3)胰岛素受体自身磷酸化缺陷，从而使靶器官对胰岛素的反应性下降，使血中胰岛素水平增高。胰岛素促进去甲肾上腺素的升高，增加了交感神经活性，同时可致水钠储留，引起血压升高。而高血压时可又由于外周微循环障碍导致胰岛素的利用障碍，使血中胰岛素水平增高，产生IR。因此HIS及IR是个复杂的过程。

　　三、胰岛素抵抗(IR)与冠心病

　　Reaven等^［7］认为高血压、高脂血症、肥胖、葡萄糖耐量减低(IGT)或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)常合并存在，其共同病因可能是IR或HIS，称为X综合征。而这些疾病均为冠心病的危险因素，大量文献证实IR与这些疾病密切相关。

　　1.IR与EH　EH患者存在葡萄糖耐量减低(IGT)和HIS。Salvatore等^［8］用静滴不同剂量的葡萄糖和IS的方法证实EH患者存在肝对IS的清除下降，并提出IS清除下降是EH的特征之一的看法。但也有EH的IS/CP(胰岛素与C—肽的比值是反映胰岛素分泌水平的可靠指数)无明显变化的报道^［9］。EH患者对Nacl的敏感性有差异。Galletti F等^［10］检测了不同Nacl敏感性的EH患者对胰岛素的敏感性，发现高Nacl敏感性的EH患者存在IR。Fagius J等^［11］检测了IR与肌肉交感神经活性的关系发现，IR患者静息时的交感神经活性增高。交感神经活性增高可导致血压上升，另一方面又拮抗胰岛素的作用，导致IR形成。反复交感神经活性激活引起血管结构的改变，又加重高血压和使IR恶化。遗传是高血压发病的重要危险因素。Andersen UB等^［12］检测了双亲均为EH的子女的基础胰岛素水平，发现具有EH易患性子女的胰岛素分泌水平的波动性显著降低或不规则，这些遗传易感EH者收缩压偏高而且易对胰岛素耐受。作者指出早期胰岛素分泌的不正常可能是胰岛素耐受的第一步，也是诱发这些对象患EH的重要危险因素。

　　2.IR与高脂血症　一部分高脂血症患者存在IR，有IR存在时，肝脏脂酶活性增加，HDL分解增多，增加游离脂肪酸(FFA)，使TG合成增加。Bagdade JD等^［13］在研究胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)血脂代谢时发现胆固醇酯转运(CET)增强，脂蛋白脂酶(LPL)发生变化，而采用腹腔注射胰岛素使血浆胰岛素水平下降时，脂质代谢恢复到正常水平，作者推测脂质代谢的变化与治疗时皮下注射胰岛素所造成的医源性HIS有关。Agata J等^［14］观察EH患者血脂紊乱时发现，FFA和TG与胰岛素敏感性呈负相关，与口服葡萄糖耐量实验(OGTT)的胰岛素水平呈正相关，由此推测IR与血脂代谢紊乱密切相关。

　　3.IR与冠心病　高血压、高血脂、高血糖、肥胖、吸烟等都是冠心病的危险因素。越来越多的研究表明，IR也是冠心病的危险因素。在冠心病的发病机理中，内皮细胞、平滑肌细胞及脂质的作用已为大量文献所证实。IR与内皮细胞的损伤、平滑肌细胞的增殖及脂质代谢的紊乱都有关系。(1)IR与内皮细胞的损伤　胰岛素作用于血管内皮细胞，产生一氧化氮(NO)，并刺激前列腺素的释放，抑制内皮素的释放，产生血管扩张。有报道胰岛素对内皮的作用因性别不同而有一定的差异，在短期HIS的女性，血浆中内皮素水平降低，L-精氨酸水平下降，c-GMP水平升高，NO产生增加，前列腺素的代谢产物6-酮-PGF_-1α排泄增加，而在HIS的男性未观察到此类变化，并认为这可以部分解释HIS与心血管疾病之间的联系在不同性别的差异^［15］。IR患者内皮细胞功能障碍，出现特征性的微蛋白尿和血浆von-Willebrond因子增加，凝血系统激活增加。同时IR患者血浆中纤溶酶原激活抑制剂PAI-1的水平增加，血浆中PAI-1水平与胰岛素水平、TG水平呈正相关^［16］。纤溶系统受抑，内皮细胞的功能失衡，导致脂质沉着和血栓形成。但Nagi DK^［17］在一项Pima Indians的人体实验中发现肝脏IR而不是外周IR与PAI-1抗原有关，短期的内源性或外源性的HIS对PAI-1抗原的浓度无显著影响，PAI-1抗原与肝脏IR之间的联系主要依赖于PAI-1抗原与肥胖、空腹胰岛素浓度之间的联系。而且胰岛素介导的葡萄糖摄取能力的下降并不能通过运用血管活性物质使骨骼肌的血流增加而得到改善^［18］。(2)IR与血管平滑肌细胞的增殖　血管平滑肌细胞(VSMC)是动脉斑块中最重要的细胞成分之一，它在动脉粥样硬化发展过程中发生增殖也早已为实验所证实。IR时，胰岛素通过致丝裂原作用，可促进平滑肌细胞DNA的合成，刺激平滑肌细胞的增殖^［19］。(3)IR与脂质代谢紊乱　脂质代谢紊乱包括HDL水平下降，LDL及TG水平升高。HDL水平下降及LDL水平升高是冠心病的危险因素已被大量文献所证实，关于TG水平升高是否是冠心病的危险因素一直是争论的焦点。最近Jeppensen J等^［20］的一项8年随访显示，在排除其它一些主要危险因素包括HDL的下降后，患者TG水平与缺血性心脏病水平呈正相关，因而证实高水平的空腹TG是缺血性心脏病(IHD)的高危因素。IR时TG水平升高，因而IR患者IHD的发病率显著增加。

　　　四、结语

　　随着正常血糖胰岛素钳夹技术的广泛应用，IR或HIS已为临床医师所认识并进行了大量临床研究。IR或HIS与冠心病之间关系的研究也逐步深入，IR或HIS可能通过对血管内皮的损伤、调控血管平滑肌细胞的增殖、造成脂质代谢紊乱而成为冠心病的危险因素。但产生IR的具体机制还未完全阐明，IR与冠心病之间的关系有待于进一步深入研究。

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1998-11-26收稿，1999-04-15修回