匹维溴铵对小鼠功能性腹泻及便秘的治疗作用
世界华人消化杂志 1998年第1期第6卷 研究原著
作者：李红梅1 梁 浩1 唐湖泉2 李 祥2
单位：解放军总医院 1消化科 2药材处 北京市 100853
Therapeutic effects of pinaverium bromide in functional constipation
and diarrhea in mice
li HM, Liang H, Tang HQ, Li X
Therapeutic effects of pinaverium bromide in functional constipation
and diarrhea in mice
lI Hong-Mei, LIANG Hao, TANG Hu-Quan and LI Xiang
department of Gastroenterology, General Hospital of PLA, Beijing 100853, China
Subject headings morpholines/therapeutic use; diarrhea/drug therapy;
constipation/ drug therapy; colonic diseases,functional/drug therapy
abstract
AIM To assess the therapeutic in effects experimental constipation and diarrhea in mice.
mETHODS Thirty-eight Kunming mice were randomly divided into three
groups: diarrhea group, constipation group and control group. Constipation
models were made by Diphenoxylatum and diarrhea models by Folium sennae.
constipation and diarrhia groups were treated by pinaverium at a dose of 200 mg/kg
body weight daily. Control group was fed with 0.9% NaCl.
RESULTS In diarrhea group, the incidence rate of diarrhea was decreased
after treatment (0.00±0.00). In control and constipation groups, the defecation
numbers are increased markedly.
cONCLUSION Pinaverium can relieve the symptoms of diarrhea and constipation
in mouse models.
主题词 吗啉类/治疗应用；腹泻/药物疗法；便秘/药物疗法；结肠疾病，功能性/药物疗法
中国图书资料分类号 R 574.62
摘 要目的 评价匹维溴铵对实验性便秘及腹泻小鼠的治疗作用.
方法 昆明小鼠38只，随机分为腹泻组(n=14)，便秘组(n=14)及正常对照组(n=10).采用复方苯乙哌啶制作小鼠便秘模型，番泻叶制作小鼠腹泻模型。
便秘组及腹泻组动物分别给予匹维溴铵200 mg/kg·d，正常对照组给予等体积生理盐水灌胃. 观察各组d 0、d 1、d 3、d 5小鼠干粪点数、不排便只数、腹泻指数变化. d5处死小鼠，取小鼠结肠做病理切片，观察结肠粘膜改变。
结果 匹维溴铵治疗结束时，腹泻治疗组小鼠的腹泻指数与正常对照组相比无差异(0.00 vs 0.00， P＞0.05)，与腹泻对照组相比明显降低(0.00 vs
0.79±0.12， P＜0.01)，便秘治疗组小鼠的干粪点数与正常对照组相比无差异(16.42±5.29 vs 16.50±1.87，P＞0.05)，与便秘对照组相比明显增加(16.42±
5.29 vs 4.83±4.26，P＜0.01).
结论 我们采用非特异性的小鼠腹泻及便秘模型进行的研究结果表明，匹维溴铵对小鼠非特异性腹泻及便秘有明显的治疗作用.
0 引言
匹维溴铵是一种选择性胃肠道钙离子拮抗剂，它直接作用于肠道平滑肌细胞的钙通道，从而缓解肠道痉挛，恢复正常肠道功能. 国外20世纪70年代末即开始应用匹维溴铵治疗肠易激综合征(Irritable bowel syndrome, IBS)，许多临床研究表明匹维溴铵可以显著减轻IBS患者的腹痛，纠正腹泻及便秘.国内尚未见到应用匹维溴铵的临床或动物实验资料.本文通过非特异性腹泻及便秘模型，观察了匹维溴铵对小鼠非特异性腹泻及便秘的治疗作用。
1 材料和方法
1.1 材料 昆明小鼠38只(解放军总医院动物实验中心提供)，雌雄兼用，体重
18 g～20 g，6 wk～8 wk龄. 匹维溴铵(商品名：得舒特)，苏威制药厂提供；复方苯乙哌啶；番泻液煎剂，解放军总医院药材处提供。
1.2 方法 分组：38只昆明小鼠随机分为3组，Ⅰ组为腹泻模型组14只，Ⅱ组为便秘模型组动物14只，Ⅲ组为正常对照组10只.腹泻模型组再随机分为腹泻治疗组、腹泻对照组，便秘模型组随机分为便秘治疗组和便秘对照组，各组动物数均为7只。
动物模型制作及观察项目：在实验室分笼饲养一周小鼠，笼下垫有滤纸.禁食10 h后，腹泻模型组小鼠给予番泻叶煎剂0.5 ml/d(0.3 g/ml)，便秘模型组小鼠给予复方苯乙哌啶2 mg/kg·d灌胃. d 2动物模型制作成功后，腹泻及便秘对照组继续分别给予番泻叶及复方苯乙哌啶灌胃，腹泻治疗组及便秘治疗组加用匹维溴铵200 mg/kg·d灌胃，正常对照组给予等体积生理盐水灌胃，连续4 d.观察：小鼠干粪点数：完整颗粒状粪便点数，无明显湿斑；不排便动物数变化；腹泻指数：稀便率与稀便级的乘积.稀便率指每只动物所排稀便数与总便数之比，稀便级是以稀便污染滤纸形成污迹面积的大小分4级. 标准如下：污迹直径＜1 cm为1级，1 cm～1.9 cm 为2级，
2 cm～2.9 cm为3级，＞3 cm为4级。d5处死小鼠，取小鼠结肠做病理切片.判断标准：动物模型组与正常对照组相比，腹泻指数、干粪数、不排便动物数有显著性差异即认为动物模型制作成功.
统计学处理 记数资料采用t检验，计量资料采用χ2检验。
2 结果
2.1 组织学改变 实验d 5处死小鼠.每实验小组随机抽取3只，取小鼠乙状结肠
0.5 cm，福尔马林固定，石蜡包埋，HE染色. 在40倍显微镜下观察小鼠结肠粘膜的变化。请病理科资深医生阅片，小鼠结肠粘膜无充血、水肿，无炎细胞浸润(P＞0.05).
2.2 动物模型 便秘模型组小鼠给予复方苯乙哌啶后24 h，干粪点数与造型前相比明显减少(6.85±2.94 vs 14.67±4.90，P＜0.05). 其中便秘治疗组为6.86±2.34，便秘对照组为6.83±3.76，二者无差异(P＞0.05). 便秘对照组d 1、d3、d 5干粪点数与正常对照组相比均有显著性差异，P＜0.05(表1)，提示便秘模型制作成功。
表1 复方苯乙哌啶对小鼠干粪点数的影响
| 天数 |
便秘对照组 |
正常组 |
| 0 |
14.35±4.03 |
15.10±4.26 |
| 1 |
6.85±2.94 |
13.17±4.45 |
| 3 |
5.01±3.58 |
17.67±3.98 |
| 5 |
4.83±3.26 |
16.50±1.87 |
表2 匹维溴铵对便秘模型的影响
| 组别 |
天数 |
动物数 |
干粪点数 |
不排便动物数(只) |
| a组 |
d1 |
7 |
6.86±2.34 |
1 |
| d3 |
7 |
10.10±3.78 |
0 |
| d5 |
7 |
16.42±5.29 |
0 |
| b组 |
d1 |
7 |
6.83±3.76 |
1 |
| d3 |
6 |
5.01±3.58 |
2 |
| d5 |
5 |
4.83±4.26 |
2 |
| c组 |
d1 |
10 |
13.17±4.45 |
0 |
| d3 |
10 |
17.67±3.98 |
0 |
| d5 |
10 |
16.50±1.87 |
0 |
a组为便秘治疗组；b组为便秘对照组；c组为正常对照组。
腹泻模型组小鼠经番泻叶灌胃24 h后，均出现稀便，稀便率100%，腹泻治疗组与腹泻对照组腹泻指数分别为0.89±0.42及0.87±0.47，二者无差异(P＞0.05)，腹泻对照组d 1、d 3、d 5腹泻指数为0.87±0.47、0.96±0.38、0.89±0.41，而正常对照组均为0，组间比较有显著性差异(P＜0.05)，认为腹泻模型制作成功.
2.3 匹维溴铵对小鼠便秘模型的影响 d 3开始(匹淮溴铵灌胃后d2)，便秘治疗组干粪点数明显增加，同一时间点与便秘对照组相比较均有显著性差异(P＜0.05)。
d 5便秘治疗组干粪点数与正常对照组相比无差异(P＞0.05，表2).
2.4 匹维溴铵对小鼠腹泻模型的影响 d3开始(匹维溴铵灌胃d2)腹泻治疗组小鼠腹泻指数明显降低，与腹泻对照组相比有显著性差异(P＜0.05).灌药d 5后腹泻指数与正常对照组相比无差异(P＞0.05，表3)。
表3 匹维溴铵对腹泻模型的影响
| 组别 |
天数 |
动物数 |
稀便率 |
腹泻指数 |
| e组 |
1 |
7 |
0.42±0.07 |
0.89±0.42 |
| 3 |
7 |
0.23±0.08 |
0.16±0.06 |
| 5 |
7 |
0.00 |
0.00 |
| f组 |
1 |
7 |
0.36±0.11 |
0.87±0.19 |
| 3 |
6 |
0.48±0.09 |
0.76±0.20 |
| 5 |
6 |
0.43±0.16 |
0.79±0.12 |
| c组 |
1 |
10 |
0.00 |
0.00 |
| 3 |
10 |
0.00 |
0.00 |
| 5 |
10 |
0.00 |
0.00 |
e组为腹泻治疗组；f组为腹泻对照组；c组为正常对照组。
3 讨论
匹维溴铵是一种高选择性的胃肠道钙离子拮抗剂，体外实验表明，它能选择性地作用于动物胃肠道平滑肌细胞，通过阻滞电压依赖性钙通道的钙内流而产生抗痉挛作用. 因此，人们推测这种作用可能改善IBS患者的胃肠功能紊乱。Fioramonti等应用腔内肌电探头，研究了10例IBS患者，观察匹维溴铵对进食引起结肠运动反应的作用，发现匹维溴铵可以减低结肠和乙状结肠的总的运动力，而对正常的、规律性的推进性运动无不良影响. Moyrand报告了一个大规模、公开的多中心临床观察，评估了匹维溴铵对IBS的治疗效果. 938例IBS患者应用匹维溴铵治疗，结果表明匹维溴铵能显著改善IBS患者的胃肠功能紊乱.
由于无法制作IBS的动物模型，目前多采用体外实验研究匹维溴铵对结肠动力的影响，因此不能直接观察药物对实验动物的影响.在本实验中，我们采用药物改变小鼠正常的肠道生理活动，引起非特异性腹泻及便秘. 应用匹维溴铵治疗后我们发现，匹维溴铵可以显著改善小鼠的腹泻或便秘症状，这可能与匹维溴铵能明显抑制肠道的过度痉挛与收缩有关.这个结果也与体外实验及临床观察的结论相符合。
最近匹维溴铵已经被批准在我国进入临床使用，其疗效特别是远期疗效有待于进一步观察总结。
李红梅，女，1971-09-30生，北京市人，汉族. 1994年第四军医大学军医系毕业，住院医生.
通讯作者 李红梅，100853，北京市解放军总医院消化科，北京市复兴路28号.
Correspondence to: LI Hong-Mei, department of Gastroenterology,
general Hospital of PLA, 28 Fuxinglu, Beijing 100853, China
tel. +86·10·68182255-3191
4 参考文献
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1994；10(1)：71-72
2周干南，吴芝华，汪亚先.小鼠腹泻模型的制备与腹泻指数的应用。中草药，1994；25(4)：195-196
3Christen MO. Action of pinaverium bromide a alciumantagonist, ongastrointestinal
motility disorders. Gen Pharmac, 1990;21(8):821-825
4 Galeone M, Stocl F, Moise G. Pinaverium bromide versus otilonium bromide in
patients with irritable bowel syndrom. Curr Ther Res, 1986;39(5):613-624
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clin Pharmocol, 1988;21(1):19-27
6Moyrand H. Action du Dicetel dans la colopathie fonctionnelle. Etude multicentrique
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收稿日期 1997-10-18
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