茶碱类药物在治疗哮喘及慢性阻塞性肺疾病中的作用

中华结核和呼吸感染 1998年第1期第21卷 讲座

作者：钟南山　徐军

　　茶碱用以治疗哮喘及慢性阻塞性肺疾病(COPD)已达半世纪之久。过去使用茶碱是基于其对支气管平滑肌的直接舒张作用，但此种舒张作用一般需在其血浆浓度达到10 mg/L以上方较明显。而这个血浆浓度已接近中毒浓度，所以对茶碱的治疗价值在西方特别是欧洲一直有争议。但近年的研究证明除舒张支气管平滑肌以外，茶碱还具有其它抗哮喘如抗气道炎症及免疫调节作用，这种作用在较低血浆浓度时即可显示。在我国多数哮喘及COPD患者接受低于常规推荐剂量茶碱治疗，并取得较好的临床效果。因而对茶碱的治疗效果应有个正确评价。

　　一、茶碱药理作用的分子学机制^［１］

　　1.对磷酸二酯酶的抑制作用：离体实验证实茶碱对人的大小气道平滑肌均有舒张作用，一般认为其机制是抑制磷酸二酯酶(PDE)，提高细胞内环-磷酸腺苷(cAMP)及环-磷酸鸟苷(cGMP)水平。c A M P及cGMP分别通过活化蛋白激酶A与蛋白激酶G，舒张支气管平滑肌及抑制气道的炎症。不同的细胞表达不同的PDE同源异构体。现已阐明：某些类型PDE特异参与了与哮喘关系密切的一些细胞的调节，并在其中起重要作用。如PDEⅢ主要调控气道平滑肌松驰；PDEⅣ则主要在肥大细胞、嗜酸性粒细胞以及T淋巴细胞等炎细胞上表达，其活性与炎细胞的激活与否有关。PDEⅢ及Ⅳ特异打断cAMP3′5′磷酸二酯环，降解为AMP；

　　pDE Ⅴ则特异降解c G M P为GMP。茶碱为非选择性PDE抑制剂，因而可提高细胞内cAMP及cGMP水平。因哮喘致死患者的气道平滑肌其β受体不能与β激动剂结合，所以后者的作用大大减弱，但此时平滑肌对茶碱仍有正常的舒张反应，因而对严重哮喘患者，茶碱(特别是静脉注射)可能较β激动剂更优越。治疗浓度的茶碱只能抑制人肺提取物中总PDE活性的5%～20%。但由于哮喘患者肺内(如肺泡巨噬细胞)PDE活性增加，所以茶碱对哮喘患者

　　pDE的抑制作用可能较正常者强。一般治疗剂量茶碱(5～20 mg/L)的气道平滑肌舒张作用很弱，实验表明它对组织胺、乙酰甲胆碱、蒸馏水或运动激发气道收缩的弱保护效应与其支气管舒张作用无关，提示茶碱可能具有除舒张支气管以外的抗哮喘作用。

　　2.拮抗腺苷受体：哮喘患者气道上皮表层液体中腺苷浓度升高。离体或在体内，腺苷均可致哮喘患者的气道收缩。此种收缩作用是间接通过气道肥大细胞释放组织胺及白三烯来实现的。治疗浓度的茶碱是一种腺苷受体(A₁和A₂)抑制剂，可能预防腺苷对哮喘气道的致收缩作用。但茶碱松驰支气管平滑肌的作用并不能完全用其拮抗腺苷受体的机制加以解释。因为某些具有强大舒张支气管作用的茶碱结构类似物并没有腺苷受体的抑制效应。

　　3.增加儿茶酚胺水平：茶碱可使肾上腺髓质儿茶酚胺分泌增多，但程度较低还不足以解释其支气管舒张效应。而且只有在静脉给药时方可见此效应。

　　4.抑制炎性介质、离体实验发现茶碱能对抗某些前列腺素对血管平滑肌的作用：但在体内实验尚未证实。茶碱可干扰炎症细胞因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的活性，并能抑制TNF-α诱发的气道高反应性^［２］。我们新近实验发现：低浓度茶碱可完全抑制粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)诱导的内皮素-1(ET-1)基因在人气道平滑肌细胞表达；提示小剂量茶碱抑制炎细胞因子诱导的ET-1在平滑肌的异常表达可能是其降低哮喘气道高反应性作用的机制之一。

　　5.对离子通道的作用：一些研究证实茶碱可干扰气道平滑肌细胞内钙离子的移动。

　　它对于电压依赖性钙内流无作用，可能通过受体操纵的钙通道，影响细胞外的钙内流及细胞内贮钙释放或影响磷酸肌醇酯的周转，从而产生平滑肌舒张效应的。此种作用与茶碱抑制PDE所致的cAMP增高产生的后效应是否不同，尚未有直接的证据。但cAMP增高引起平滑肌细胞上钙激活性钾通道激活可能是茶碱舒张气道平滑肌的机制之一。

　　6.诱导B细胞凋亡(apoptosis)^［３］：取在B细胞慢性淋巴性白血病患者的外周血进行观察，在血液中加入茶碱，当血浆茶碱浓度为10 mg/L并培养72小时后，血中B细胞有60%的B细胞呈现凋亡，因而认为，茶碱有可能促进B细胞的程序性凋亡。

　　7.抗炎作用^［１］：茶碱对过敏原激发引起的迟缓反应的预防作用十分肯定。动物实验中，在抗原激发前或后静脉注射低剂量茶碱可显著地抑制继发性支气管收缩反应及迟缓反应。迟缓反应主要与气道炎症有关。体外实验证实茶碱能稳定或灭活多种炎症细胞，因而具有抗炎作用(表1)。

　　长期以来的临床及实验研究结果提示：茶碱对哮喘的治疗效应可能通过其气道外的作用机制；除了体外实验证实它具有抑制血小板激活的作用以外，茶碱还能通过影响血管内皮细胞捕获外周血循的T细胞，抑制T淋巴细胞由血循环迁徙至气道中^［４］。长期使用茶碱可使哮喘患者外周血中抑制性T细胞(CD⁺₈)增高，并能降低与淋巴细胞相关的移植器官-宿主反应。茶碱对体外T淋巴细胞的抑制机理中推测有其免疫调节的作用(immuno

　　modulatory effect)，此种

　　　　　　表1茶碱的抗炎作用

　　免疫调节作用在血浆浓度〈10mg/L碱浓度7 mg/L)，哮喘患者支气管肺泡灌洗液中CD⁺₃淋巴细胞减少，同时能表达极晚期活性抗原-1(VLA-1)的CD⁺₄淋巴细胞减少，而外周血中CD⁺₄淋巴细胞增加^［５］。

　　8.其它：增加膈肌张力，减轻膈肌疲劳等。

　　二、茶碱的临床应用

　　1.哮喘急性发作：静脉滴注氨茶碱能明显改善肺功能^［６］。国外资料认为静脉应用氨茶碱不如吸入β₂激动剂，患者吸入β₂激动剂后再使用静脉滴注茶碱，并无进一步的治疗效果，而且还会增加副作用，这些副作用可能与哮喘死亡有关。因此建议在吸入β激动剂无效时才考虑应用茶碱。但由于(1)在重症哮喘时，呼吸浅促，气道阻塞，实际吸入β₂激动剂的量极少。(2)部分气道对β₂激动剂无反应，但仍对茶碱有反应(上述)。

　　(3)茶碱价格低廉，所以茶碱对哮喘急性发作的治疗仍有其优越性。

　　常规剂量以4～5 mg/kg的负荷剂量作即时静脉推注，时间不短于20分钟，此后24～48小时之内以0.5～0.7 mg·kg^-1·h^-1维持。

　　表2美国和中国儿童在单剂量氨茶碱静脉注射后的药物动力学参数

　　Vd：显著分布容积

　　2.慢性反复发作哮喘：采用茶碱治疗慢性反复发作性哮喘，在西方国家有较大争议，这是基于要求必须达到10～20 mg/L的血浆浓度获得“肯定的支气管舒张”效果，而此浓度可能引起较多的副作用，特别是目前推出了一些长效β₂激动剂，由于其副作用较少，所以无必要再应用茶碱，因而在美国(NIH)及联合国世界卫生组织编写的“哮喘防治的全球战略”中^［７］，茶碱仅列为第二线的辅助治疗药物(特别是中重度哮喘)。但不少学者强调茶碱能防治夜间哮喘发作，并认为控释茶碱片较口服缓释型β₂激动剂更有效。对于茶碱应用的适应证，Weinberger等^［８］认为茶碱可用于慢性症状性哮喘的治疗，特别是有以下3个指征之一者：( 1)对于使用吸入皮质类固醇有困难者，如学龄前儿童；(2)患者更愿接受口服治疗者；(3)常规皮质类固醇吸入不能控制症状而需附加用药者。在我国大多数医院，茶碱仍为治疗慢性症状性哮喘的第一线药物，而且所用剂量较小。西方国家常规用量为成人600～1 600 mg/d(10～15 mg·kg^－１·d^－１)^［９］；但有人观察我国患者即使口服600 mg/d，亦有12%患者其血浆茶碱浓度＞20 mg/L^［１０］。此中体重的差异固然是重要因素，但与西方人相比，中国人对茶碱有较低的清除率及较长的半衰期，亦是一个因素^［１１］。

　　以往所推荐的茶碱有效治疗血浆浓度范围(10～20 mg/L)的依据是急性期应用茶碱后显现支气管舒张作用者，并非根据其抗哮喘的血浆浓度制定的。正如上述，已知较低浓度的血浆茶碱(5～10 mg/L)即可发挥其抗哮喘的作用(如抗炎、免疫调节作用)，这正是中国常规使用的剂量(6～10 mg·kg^-1·d^-1)。

　　茶碱药代动力学的种族差异可能在小儿表现得更加明显(表2)。表2显示中国儿童^［１２］与美国儿童^［１３］在接受单剂量氨茶碱注射后的药代动力学参数。尽管由于方法学可能有异，但仍说明中国儿童的血浆药物分布浓度(Vd)及生物消除半衰期(Tke)显著大于和长于美国儿童，而排出率常数(Kel)及总清除率(Tel)则小于美国儿童。

　　基于以上区别，对小儿推荐使用的茶碱剂量如下(表3)^{［１２，１４］}。

　　表3推荐儿童应用的茶碱(口服)剂量

　　注：括号中的资料引用参考文献［15］

　　目前国外正观察低剂量皮质激素雾化吸入配合低剂量茶碱口服治疗慢性发作性哮喘的作用，以期取得更显著及持久的效果并降低两种药物的副作用。同时研制出更长效的口服控释剂型(如优喘平，protheo)，可以每天口服1次，不仅能维持恒定的血浆茶碱浓度，亦方便患者治疗。我们最近比较了运用小剂量茶碱控释片优喘平200 mg/d(血浆浓度

　　4～5 mg/L)+小剂量表面激素(二丙酸氯地米松300 μg/d)，与常规剂量激素(600μg/d)两组不同方案处理的轻、中度哮喘发作期患者，经治疗13周后，发现低剂量茶碱联合治疗对炎前细胞因子的抑制效应较单用常规剂量激素更佳，同时对呼气峰流速改善程度亦与单用激素组相近似，但没有对垂体-肾上腺轴功能的抑制作用(单用皮质激素组有一定抑制作用)。表明维持低血浆浓度的茶碱，可能具有肺外不同于表面激素的独

　　表4 长期口服茶碱对COPD患者肺功能的影响^［１４］

　　到抗炎及减轻气道高反应性的作用。低于常规剂量的茶碱(〈10mg·kg^-1·d^-1)口服对哮喘患者肺功能等方面的确实作用(特别是长期应用)仍有待进一步的观察。

　　3.COPD患者：茶碱口服能否改善COPD患者气促症状及肺功能存在较大的争议，有人认为只有当血浆浓度达到10～20 mg/L时，方可显示肺功能的程度改善［一秒钟用力呼气容积(FEV1)增加15%，用力肺活量(FVC)增加10%］［16］。多数人对茶碱的疗效持否定态度，认为其作用远逊于异丙托品雾化剂，并认为只有当足量β2激动剂或异丙托品应用疗效不佳时，方可加用茶碱。上述对茶碱的评价仅限于短期临床观察(一般不超过4周)，且观察的例数较少，我们曾用双盲方法对160例COPD患者采用6～8 mg·kg-1·d-1茶碱进行为期半年治疗，并与147例口服安慰剂者(V i t B1)作对照，发现服药2个月后，治疗组气促症状较气促组明显改善(P=0.02)，在疗程结束时(6个月)治疗组的最大呼气流量(PEF)及FVC均较对照组者显著改善(表4)，说明了小剂量茶碱长期应用，对COPD患者的气促及肺功能有肯定的疗效［17］。

　　　　综上所述，茶碱不仅是一个支气管舒张药物，它还具有抗炎和免疫调节作用，而这种作用在较低血浆浓度时(5～10 mg/L)即能显示出来，这为茶碱在哮喘与COPD的治疗提供了新的方面及途径，值得深入探讨。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　思考题

　　1.茶碱对磷酸二酯酶的作用机制有何新的看法?

　　2.低于常规推荐(10～20 mg/L)的血浆茶碱浓度(5～10 mg/L)对哮喘有何治疗作用?

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　　收稿：1997-01-05 修回：1997-09-05