双盲对照吸入倍氯米松一年对气道高反应性与哮喘的防治作用

中华结核和呼吸感染 1998年第1期第21卷 论著

作者：郑劲平 钟南山 吴振英 陈荣昌 欧阳铭

单位：510120 广州呼吸疾病研究所

　　【摘要】 目的 探讨长期吸入糖皮质激素对哮喘患者的治疗作用和对无症状的气道高反应性（BHR）者发生哮喘的预防作用。方法 以随机、双盲对照法比较59例BHR学生，年龄

　　12～18岁，吸入倍氯米松干粉剂(BDP, 600μg/d）或安慰剂1年对气道反应性及哮喘症状的作用。结果 试验1年后哮喘BDP组气道高反应性(使FEV1较基础值下降20％的累积吸入组胺量的对数lgPD20-FEV1)显著下降(分别为0.385±0.424、1.187±0.603 μmol组胺, p〈0.02只有

　　30%哮喘者仍有喘息，而对照组则有86％仍有喘息(P=0.076);无症状BHR学生的lgPD20-FEV1在BDP组及对照组间差异无显著性，但BDP组不出现喘息症状，而对照组则有3例出现喘息（15%）; BHR者吸入BDP组的累积症状计分显著低于对照组（分别为1.50±2.54分、5.58±6.22分，

　　p〈0.01结论 BDP能降低哮喘患者的BHR及减轻其症状，且可能有预防无症状BHR者发生哮喘的作用。

　　【关键词】 气道反应 哮喘 倍氯米松

　　Prophylactic and therapeutic effects of beclomethasone inhalation on bronchial

　　controlled trial Zheng Jinping, Zhong N a n s h a n, Wu zhenying, etal.Guangzhou Institute

　　of Respiratory Disease, Guangzhou 510120

　　【Abstract】Objective To better understand the effects of corticosteroid inhalation

　　on asthma and a bronchial hyperresponsiveness (BHR).Methods A double blind, randomized

　　study was conducted tocompare the effects of beclomethasone dry powder (BDP, 600 μg/day)

　　inhalation with pl a c e b o on BHR and asthmatic symptoms in 59 students (12～18 yrs) for one

　　year.Results After one year of treatment, lg PD20-FEV1 increased significantly in asthmatics in

　　the BDP group (0.385±0.424 vs 1.187±0.603 μmol histamine). Thirty percent of asthmatics in

　　bDP group and 86% in the control group develped symptoms in this year (P=0.076). There

　　was no significant difference in lgPD20-FEV1 bewteen the BDP and the control group in asymptom

　　atic BHR students. However, none in the BDP group of asymptomatic bHR students developed

　　asthmatic symptoms compared with 3 cases (15%) in control g r o u p. The accumulative symptom

　　score showed significant difference between the BDP group and the group in asymptomatic BHR

　　students (1.50±2.54 vs 5.58±6.22, P〈0.01Conclusion The r e s u l t s suggested that BDP could

　　significantly relieve the severity of BHR and symptoms inasthmatics, and could have some prophylactic

　　effects on the development of asthma in those with asymptomatic bHR.

　　【Key words】Airway responsiveness Asthma Beclomethasone

　　气道高反应性(BHR)是支气管哮喘的特征之一［1］，其患病率的高低是反映群体中哮喘患病率的客观指标［2］。我国华南地区青少年有BHR者达4%，哮喘患病率为2%［3］。钟南山等

　　［4］对其中有BHR的学生的随防研究中发现有20％的无症状BHR学生在2年内会发展为哮喘。预防哮喘的发生已成为当今哮喘防治中的一个重要课题。

　　表面糖皮质激素吸入对于预防哮喘患者的喘息发作，降低其BHR有肯定作用［5，6］，但它能否降低无症状BHR的气道反应性，并预防其进一步发展为哮喘？目前尚未见报道。本组观察了倍氯米松吸入对哮喘患者的治疗作用及对无症状BHR者发生哮喘的预防作用，为今后哮喘的预防及治疗提供依据。

　　　　　　　　　　　　　　　对象与方法

　　1.对象：在哮喘及气道高反应性流行病学调查及随访研究［4］中发现的BHR学生(组胺吸入支气管激发试验至少2次阳性)共66例，年龄在12～18岁。7例因中途转学或未规律用药退出。完成试验全过程者59例。男35例，女24例，已确诊哮喘学生17例，有BHR但无症状者42例。

　　2.方法：以随机、双盲法将学生分为倍氯米松干粉吸入(BDP)组32例(其中哮喘者10例、无症状者22例)及对照组27例(哮喘者7例、无症状者20例)，BDP组吸入BDP(Glaxo co.英国)200 μg(200 μg/泡)，

　　每日3次；对照组吸入干粉安慰剂，每次1泡，每日3次。两组均吸入治疗1年。

　　在试验前及试验第6、12个月分别测定肺通气功能及组胺支气管激发试验。肺通气功能以电脑化肺功能仪测定(Guold 2188，美国；Vitrograph，英国；M i n a t o AS-600，日本)，激发试验采用钟南山等［7］方法，均于下午2∶30～6∶30分进行。递增吸入4个浓度(0.3%、0.6%、

　　2.5%、5%)的组胺溶液，累积组胺剂量由0.03～7.80 μmol。当吸至最高剂量的组胺或一秒钟用力呼气容积(FEV1)下降≥20%时停止吸入组胺。从剂量-反应曲线中求得PD20-FEV1(使FEV1下降20%时的累积吸入组胺量)，作为气道高反应性严重程度的判断指标［2］。

　　对每个学生发给症状记录表并要求每日记录。试验过程中如出现发作性咳嗽或夜间咳嗽、胸闷、喘鸣、气促、运动性哮喘或运动后胸闷等症状均于当天进行记录，每月由医生及学生共同复习回顾。参考P a l m e r法［８］评价学生的症状计分：0分：无任何不适；1分：日间或夜间出现上述症状(轻度)，对日常生活影响不大；2分：上述症状中度，影响日常生活；3分：上述症状重度，严重影响日常生活。症状当天以微型峰速仪(中山博爱医疗器械厂，广东)测定

　　24小时最高呼气流速及其变化率(由晨间7点开始，每4小时测定1次，共4次)。

　　试验过程中出现症状影响日常生活时予喘乐宁气雾剂(Glaxo co.英国)吸入解痉，症状较重者可予短期口服β2激动剂、茶碱或短期口服类固醇治疗。

　　试验结果作组间t检验及χ2检验。

　　　　　　　　　　　　　　　　结　　果

　　经过1年BDP或安慰剂吸入治疗，哮喘及无症状BHR学生的肺功能值均略有增加，但无统计学意义（P均＞0.05，表1)。

　　哮喘学生在BDP治疗前后的气道高反应性改变(表2)。经BDP治疗1年后PD20-FEV1的对数值(1gPD20-FEV1)较治疗前显著增加(P〈0.02

　　表1 BDP治疗1年前后肺功能的改变

　　FVC：用力肺活量

　　表2 BDP治疗前后哮喘学生lgPD20-FEV1改变

　　慰剂吸入组的哮喘学生的BHR改变并不显著。

　　哮喘及无症状BHR学生在1年治疗中气道高反应性的演变见附图。哮喘学生经BDP吸入治疗后lgPD20-FEV1逐渐增高，在治疗第12个月时均有显著增高（P均〈0.05）

　　0- F E V1在无症状BHR学生的BDP组及对照组均逐渐增加，并有显著意义，但两组间差异并无显著性(P＞0.05)。

　　注：上图为哮喘患者，下图为无症状BHR者

　　附图 IgPD20-FEV1在1年治疗中的演变

　　表3 BDP治疗1年中发生喘息的例数

　　表3示BDP治疗1年后症状出现或消失的例数。哮喘组10例学生经BDP治疗后仅有3例（30％)

　　仍有喘息，其程度较轻，仅需用喘乐宁气雾剂吸入即可缓解，无一例使用茶碱或皮质激素口服。而安慰剂对照组7例哮喘中6例仍有喘息（86％），差异接近显著（χ2=3.138，P=0.076)，且其程度较重，其中4例需口服茶碱，2例需短时口服皮质类固醇治疗；无症状BHR学生经BDP治疗后无一例出现喘息，而对照组则有3例（15％）学生出现喘息。

　　表4 1年治疗中的症状计分

　　表4示1年治疗期间的平均累积症状计分。BDP治疗后BHR组的症状计分显著低于安慰剂对照组(P〈0.01）

　　在吸入倍氯米松治疗1年中未出现明显的副作用，仅有3例学生(9%)诉有咽部轻度不适，但若强调吸入BDP后漱口可以消除。

　　　　　　　　　　　　　　　　　讨　　论

　　气道高反应性是指气道平滑肌对外界环境刺激（物理、化学、生物学等）产生过早及过强的收缩反应，表现为喘息及通气功能的下降。它是支气管哮喘的特征之一，其病理基础是气道的慢性炎症性改变［9］。

　　目前认为消除气道炎症的最有效药物是糖皮质激素。表面糖皮质激素（如倍氯米松）吸入疗法自1972年Brown等［10］介绍应用于临床以来，因其对下丘脑-垂体-肾上腺轴无明显的抑制作用，且作用效果较好，在临床上得到广泛的应用［5，6，10，11］。世界卫生组织与美国国立心、肺、血液研究所推荐的“全球哮喘防治的创议”［６］中也将表面激素的吸入作为消除哮喘气道炎症的最有效和首选药物。本试验结果亦证实用倍氯米松吸入治疗后，支气管哮喘学生的气道高反应性得到显著改善(P〈0.05累积症状计分均少于安慰剂对照组。差异接近显著(分别为P=0.076及P=0.097)。由于例数较少，个体差异较大，两组间症状改善尚未达到统计学显著意义，但在其它药物使用上，BDP组可完全不用口服茶碱及皮质类固醇药物，说明其症状较安慰剂对照组轻。

　　由于有部分无症状BHR者会发展为哮喘，考虑到BHR的主要病理基础是气道慢性炎症，因此我们采用倍氯米松对这些无症状BHR者进行预防性治疗。结果发现经BDP治疗组无症状BHR学生无一例发展为哮喘，但安慰剂组则有3例（15％）出现喘息，与钟南山等［3］报道20％无症状BHR会发展为哮喘的结果相近。由于例数较少，达不到统计学意义水平，但从累积症状计分看，BDP组显著优于安慰剂组(P〈0.01）。

　　从气道反应性水平看，无症状BHR的BDP组及对照组经过1年治疗后PD20-FEV1均有显著提高，两组间差异并无显著性，说明青少年随年龄的增长，BHR可能会逐渐改善，结果与Hopp等［11］报道的一致。BDP降低BHR的作用因而可能受此掩盖。此外，也可能是BDP通过其它途径减少无症状BHR发展为哮喘。

　　所有学生经1年吸入BDP（600 μg/d）治疗，均未出现明显副作用（如体重明显增加、满月脸多毛等），说明该药吸入治疗较为安全。每天吸入600μg的BDP为国外的推荐剂量，考虑到中国人的种族差异，此是否为最佳剂量仍有待探讨，本试验若能同步监测血皮质醇水平或作促肾上腺皮素激素(ACTH)试验可能更有意义。

　　尽管BDP有预防无症状BHR发展为哮喘的作用，但需选择何种对象进行预防治疗？值得探讨。

　　结合钟南山等［4］的报道，BHR程度较重者（PD20-FEV1≤3.2μmol组胺）有近半数（45％)

　　会在2年内发展为哮喘，此部分人群可认为有“隐匿型哮喘”，或至少是哮喘发病高危人群，对这些人群进行预防性治疗可能有更大的临床价值。

　　^参考文献

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　　4 Zhong NS, Chen RC, O-yang M, et al. Is asymtomatic bronchial h yperresponsi veness an indication

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　　7钟南山、黎艳芬、张宇光，等. 一种简易的支气管激发试验. 中华结核和呼吸杂志.

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　　11 Hopp RJ, Bewtra AK, Naiz NM, et al. The effect of age on methacholine response. J Allergy Clin

　　immunol, 1985,36:709.

　　收稿：1997-04-28 修回：1997-09-19