咳嗽变异型哮喘气道反应性特点及其判定标准

中华结核和呼吸感染 1999年第6期第22卷 述评

作者：袁玉如　罗炎杰　王曾礼　曾继军　何太灵

单位：610041 成都，华西医科大学附属第一医院内科

　　关键词： 咳嗽变异型哮喘；最大呼气流量-容积曲线；比气道传导率；气道反应性测定

　　摘要　目的　探讨比气道传导率（sGaw）测定咳嗽变异型哮喘（CVA）的气道反应性特点及阳性判定标准，并与慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者进行鉴别。方法　对30例CVA、133例典型哮喘（BA）、37例COPD、52名正常健康人行最大呼气流量容积曲线（MEFV）、气道阻力（Raw）、气道反应性测定。结果　（1）缓解期CVA患者呼气流量指标［最大呼气流量（PEF）、最大呼气中段流量（MMEF）、一秒钟用力呼气容积占用力肺活量比值（FEV₁/FVC）］与健康对照组比较，差异无显著性（P＞0.05）；多数（67%）CVA患者Raw增高，sGaw下降。与BA患者比较差异无显著性（P＞0.05）。（2）以35%时吸入的乙酰甲胆碱浓度(PC₃₅sGaw)＜8 g/L为界，100%CVA、BA患者呈气道高反应性，其乙酰甲胆碱（MCH）均值为1.0 g/L左右；COPD组5例阳性（13.5%），阳性者MCH均值为5.24 g/L。（3）以PC₃₅sGaw＜4 g/L为界，对CVA的敏感度判定为96.7%，特异度为97.3%，可信限为99%。(4)推出PC₃₅sGaw计算公式，并与作图法比较结果完全吻合。结论　以sGaw为气道反应性测定指标不但敏感，且有助于CVA与COPD的鉴别诊断，建议以PC₃₅sGaw＜8 g/L为气道反应性增高，而PC₃₅sGaw＜4 g/L为高度怀疑CVA。

Characteristics and criteria for bronchial responsiveness measurement in cough variant asthma

YUAN Yuru,　LUO Yanjie,　WANG Zengli, et al.

　　department of Internal Medicine, First University Hospital, West China university of Medical Sciences, Chengdu 610041

　　Abstract　Objective To investigate the value of sGaw in the differentiation of CVA from COPD. Methods MEFV, airway resistance(Raw) and bronchial responsiveness were measured in 30 cases with CVA, 133 cases with typical bronchial asthma(BA) and 37 cases with COPD. Results (1) The expiratory-flow parameters (PEF, MMEF, FEV₁/FVC) in MEFV curve in remission period of CVA were largely normal, but most patients with CVA (67%) have　increased Raw and decreased sGaw, characteristics similar with typical bronchial asthma(BA). (2) If PC₃₅sGaw ＜8 g/L was set as the positive limit, 100% of CVA and BA patients showed bronchial hyperresponsiveness(BHR), the average positive MCH concentration being about 1.0 g/L. 5 cases with COPD (13.5%) also showed BHR, but the average MCH concentration　was 5.24 g/L. (3)If PC₃₅sGaw ＜4 g/L was set as the positive limit for the diagnosis of CVA, the sensitivity was 96.7%, specificity97.3%, confidence limit 99%. (4) A equation for PC₃₅sGaw was deduced, and its calculation values showed the same results with the ones from diagrammatization. Conclusions sGaw is a sensitive index for the measurement of bronchial responsiveness, and it is useful in the differentiation of CVA from cOPD. It is suggested that PC₃₅sGaw＜8 g/L be regarded as bronchial hyperresponsiveness, and PC₃₅sGaw ＜4 g/L as candidate for CVA.

　　Key words　Cough variant asthma　Maximal expiratory flow-volume curve　Specific airway conductance　Airway responsiveness measurement

　　咳嗽变异型哮喘（CVA）是以咳嗽为主要临床表现的支气管哮喘^［１］，常因缺乏典型喘息症状而被误诊，但气道反应性增高仍为CVA的主要特征，因此，气道反应性测定对其早期确诊至关重要。我们的研究旨在通过CVA、典型哮喘（BA）、慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者等的对比研究，探讨CVA气道反应性变化特点及其与BA、COPD的异同及CVA的气道反应性测定的阳性判定标准，试图为临床提供客观依据。

　　对象与方法

　　一、对象

　　1．CVA组：30例，其中男16例、女14例，年龄(33±11)岁。病史2个月～10年。诊断标准^［１］：（1）无明显诱因持续性咳嗽达2个月以上。（2）组胺或乙酰甲胆碱支气管激发试验阳性或支气管扩张试验阳性。（3）抗生素和止咳药治疗无效，而支气管扩张剂或肾上腺糖皮质激素治疗有效。（4）体格检查无阳性体征，胸片心、肺正常。肺通气功能正常（非咳嗽发作期）。

　　2．BA组：133例，其中男61例，女72例，平均年龄(33±10)岁。诊断符合1997年中华医学会呼吸病学分会哮喘学组所制订的支气管哮喘诊断标准^［２］。

　　3．COPD组：37例，其中男18例，女19例，平均年龄(42±12)岁。诊断符合1997年COPD诊治规范^［３］。

　　4．健康对照组：52名，其中男35名，女17名，平均年龄(35±9)岁。无心、肺及过敏性疾病史，不吸烟。体格检查、胸片、肺通气功能均正常，受试前1个月内无呼吸道感染。

　　二、方法

　　1．采用6200型体积描记仪（美国Sensormedics公司）测定气道阻力（Raw），比气道传导率（sGaw）、最大呼气流量-容积曲线（MEFV曲线）。Raw测定采用喘息法（2次/秒）。

　　2．气道反应性测定：乙酰甲胆碱（MCH）配制成0.049 g/L～12.5 g/L浓度倍递增顺序1～9管的溶液。应用Rosentbal Dosimeter及雾化器对气溶胶排出量加以控制。（1）受试者先测基础一秒钟用力呼气容积(FEV₁)。以FEV₁实测值/预计值≥70%选作气道反应性测定对象。（2）雾化吸入0.9%生理盐水2 ml 2分钟，测FEV₁、sGaw作为对照值。(3)从低浓度开始，采用潮气法呼吸，每一浓度呼吸2分钟，再测sGaw，直至sGaw较对照值下降≥35%时终止试验，然后吸入适量支气管扩张剂。(4)以sGaw下降≥35%时吸入的乙酰甲胆碱(MCH)浓度（PC₃₅sGaw）＜8 g/L为气道反应性增高（BHR）。

　　测试均在疾病缓解期进行，受试前48小时停用一切治疗哮喘药物。

　　统计学处理：各项参数采用±s，多样本均数比较的方差分析。

　　结果

　　一、各组肺功能测定结果

　　各组肺功能测值均以实测值/预计值表达，以校正性别、年龄、身高、体重等的可能影响。气道反应性测定以PC₃₅sGaw＜8 g/L为气道高反应性判定标准(表1)。

　　表1显示CVA、BA组间各项测值差异均无显著性（P＞0.05）。COPD组呼气流量指标［最大呼气流量（PEF）、最大呼气中段流量(MMEF)、FEV₁］明显低于CVA、BA及健康组（P＜0.05），尤其是反映小气道功能的敏感指标MMEF低于正常，与文献报道相符^［４］。CVA、BA二组MMEF虽较健康对照组偏低，但无统计学意义（P＞0.05）。CVA、BA、COPD三组与健康对照组相比基础Raw升高、sGaw降低。但三组间差异无显著性（P＞0.05）。气道反应性测定CVA、BA组全部阳性，COPD组37例患者中5例显示BHR，但前者所需MCH浓度仅为COPD组的1/5（1.04或0.96比5.24 g/L），差异呈高度显著性（F=28.48, P＜0.00001）。健康对照组52例中仅1例表现BHR（PC₃₅sGaw7.88 g/L）。

　　二、PC₃₅sGaw 阳性判定标准

　　以PC₃₅sGaw 测定BHR的MCH阳性判定浓度至今尚未见报道。我们借用临床上通用的MCH激发试验PC₂₀FEV₁＜8 g/L作为PC₃₅sGaw 的阳性标淮。结果显示，有13.5%（5/37）的COPD患者和1.9%(1/52)的健康人出现阳性。由于CVA、BA与COPD组间的阳性MCH浓度有明显的差异，两者间基本无重迭，为此我们检测各组患者在不同浓度MCH时sGaw下降35%时的阳性例数，并推算出该浓度作阳性标准的敏感度和特异度（表2）。

表1　各组MEFV曲线、气道阻力、气道反应性测值及比较(±s)

　　注：COPD与其他三组比较P＜0.05；健康组与其他三组比较^▲P＜0.05；CVA、BA与COPD比较^△P＜0.00001

表2　不同MCH浓度为标准时sGaw下降35%时各组敏感度、特异度

　　表2显示，若以＜8 g/L为PC₃₅sGaw的阳性判定标准，虽然对CVA（含哮喘）敏感度达100%，但特异度仅为86%，不利于CVA与COPD的区分。若以CVA、BA患者PC₃₅sGaw95%可信限上限（均值+1.645×标准差）约＜3 g/L为界，CVA特异度可达100%，无1例COPD患者出现阳性，但CVA的敏感度降为93.3%,部分咳嗽变异型哮喘患者将被漏诊。若以99%可信限上限（均值+2.326×标准差）约＜4 g/L为标准，CVA检出敏感度、特异度都在96%以上，而COPD的BHR阳性检出率降为3%，可较满意的取得CVA诊断及鉴别诊断的效果。

　　三、PC₃₅sGaw 的MCH浓度计算公式的推算

　　药物的剂量-反应曲线总体形态呈S型，剂量经对数转换后可近似于直线，但以往求算PC₃₅sGaw的MCH浓度，仍须以每个患者最未两次吸入药物浓度的对数相对于其sGaw在半对数坐标上作图，再推出PC₃₅sGaw的MCH浓度，繁琐且易发生误差。我们以本组资料经计算机拟合，建立起直接计算PC₃₅sGaw mCH 浓度的公式：

PC_35SGaw=e^x

　　x=［ln(x₂)-×(y₂-35)］

　　该公式同样也适用于PC₂₀FEV₁。

PC₂₀FEV₁=e^x

x=［ln(x₂)-×(y₂-20)］

　　式中e^x为自然逆对数，ln为自然对数；x₁、x₂为次末和最末次吸入的激发剂浓度；y₁、y₂为对应于x₁、x₂的sGaw（或FEV₁）下降百分数（如次末下降15%，y₁=15）

　　上述公式经与作图法比较完全吻合，且大大简化了PC₃₅sGaw的MCH浓度计算。

　　讨论

　　本组研究拟从肺功能角度探讨CVA特点及敏感的检测方法，特别是与COPD的气道反应性测定的鉴别及判定标准，为临床早期检出CVA患者提供客观依据。

　　一、sGaw可作为气道反应性测定的敏感指标

　　以sGaw作为气道反应性指标有利于CVA与COPD的鉴别。肺功能检测中sGaw降低在反映气道阻塞程度的能力方面明显优于FEV₁^［５］。FEV₁虽然是临床常用的反映气道阻塞的指标，但引起15%～20%FEV₁降低的气道阻塞可使sGaw降低大约50%^［５］。文献报道^［６］以PC₃₅sGaw作为气道高反应性的检测方法亦比PC₂₀FEV₁更敏感。sGaw下降35%。比FEV₁下降20%时所需MCH浓度明显要低（P＜0.05）。本组病例中，具有气道高反应特征的CVA患者，其PC₃₅sGaw的MCH浓度皆很低，均值在1 g/L左右。而极易与CVA混淆的COPD患者，即使判定为BHR者也仅为5例，其PC₃₅sGaw的MCH浓度均值达5.24 g/L，5倍于CVA患者。CVA阳性的MCH浓度与COPD组基本无重迭、交叉，显示sGaw作为BHR检测指标的高度敏感性。但敏感性越高的检测方法并不意味越具诊断价值，特异度和与临床病情的相关性等亦是影响其临床适用性的重要必备条件。CliniE等^［７］对60例患者作MCH激发试验时，同时检测了PC₃₅sGaw、PC₂₀FEV₁和PD₂₀O₂（经皮氧张力-transcutaneous oxygen Tension，PtcO₂下降20%时的MCH剂量），其相关分析显示：PC₃₅sGaw与PD₂₀O₂的相关系数高达0.98(r=0.98，P＜0.0005)，而PC₂₀FEV₁与PD₂₀O₂的相关系数仅为0.62(r=0.62，P＜0.0005)，表明PC₃₅sGaw与患者的总呼吸功能高度相关，很好地反映临床症状上明显优于PC₂₀FEV₁。

　　此外采用sGaw作为气道反应性指标只需作浅快呼吸，避免深吸气后用力呼气时的气道陷闭，以及频繁用力吸呼气导致呼吸肌疲劳而使FEV₁下降，出现测试中的人为偏差，特别对于COPD患者，其小气道已受损、易于陷闭，加之呼吸肌易于疲劳，故若以FEV₁作为气道反应性指标将难以避免测试误差，不利于CVA与COPD区分。

　　二、PC₃₅sGaw 测定对CVA与COPD的区分能力

　　CVA患者气道呈高反应性是其显著病理特征，因而鉴别诊断是临床上十分重要的问题。本组资料中表1，2显示，PC₃₅sGaw不仅是一种敏感的检测方法，且有助于鉴别CVA与COPD，当以PC₃₅sGaw＜4 g/L作为阳性判定标准时，CVA、BA组阳性检出的敏感度与特异度皆在96%以上，而COPD组BHR检出率降为2.7%，故PC₃₅sGaw对区分CVA（包括BA）与COPD相当满意。

　　三、PC₃₅sGaw 计算公式与阳性判定标准

　　PC₃₅sGaw作为气道反应性的测定指标已有多年历史，但有关PC₃₅sGaw的MCH浓度阳性标准尚未见报道，为此我们借用PC₂₀FEV₁的MCH阳性标准＜8 g/L^［２］。该标准在判定咳型哮喘（包括哮喘）时，虽敏感度较高，但与COPD的区分、特异度较差，难以在临床上与COPD鉴别，我们分析以其它浓度作为判定标准的效能，发现PC₃₅sGaw＜4 g/L是一个比较理想的值，它比＜8 g/L更有利于临床的诊断和鉴别诊断。因此，我们建议以PC₃₅sGaw＜8 g/L为气道反应性增高，而PC₃₅sGaw＜4 g/L为高度怀疑CVA（包括哮喘）。本组资料经计算机拟合求得的PC₃₅sGaw计算公式，克服了用半对数坐标图求解PC₃₅sGaw的繁锁和容易出现误差的缺点。式中虽然有自然对数，但应用一般计算器即能运算，简便易行，经我们临床试用，与作图法完全吻合。

　　参考文献：

　　1　David J, Lucy M, Osborn K. Cough variant asthma: a review of the clinical literature. J Athma, 1991, 28:85.

　　2　中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.　支气管哮喘防治指南.中华结核和呼吸杂志，1997，20：261-266.

　　3　中华医学会呼吸病学分会.慢性阻塞性肺疾病（COPD）诊治规范（草案）.中华结核和呼吸杂志,1997，20：199-203.

　　4　Bennett JC, Plum F. Cecil textbook of medicine. 20th ed. Philadelphia: saunders. 1997.381-383.

　　5　Orehek PJ, Smith G, Grimaud C, et al. Airway response to carbachol in normal and asthma subjects. Am Rev Respir Dis，1997, 115: 937-942.

　　6　段蕴铀,　李润华.比气道传导率和一秒钟用力呼气容积在气道反应性测定中的比较.　中华结核和呼吸杂志,1994，17：114.

　　7　Clini E, Vitacca M, Scalvini S, et al. Methacholine inhaled challenge: study of correlation among different indices expressing the result. Monaldi Arch chest Dis, 1996, 51:194-198.

　　收稿：1998-11-29 修回：1999-02-03