促卵泡激素低剂量缓增方案治疗耐氯米芬多囊卵巢综合征无排卵不孕症

中华妇产科杂志 2000年第10期第35卷 多囊卵巢综合征

作者：陈蔚琳　 张以文　 戴晴 　张德永

单位：陈蔚琳（100730 中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院妇产科）；张以文（100730 中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院妇产科）；张德永（100730 中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院妇产科）　戴晴（超声科）

　　关键词： 不育，女(雌)性；FSH；多囊卵巢综合征

　　【摘要】　目的　评估促卵泡激素（FSH）低剂量缓增方案治疗多囊卵巢综合征（PCOS）耐氯米芬（CC）无排卵不孕症的有效性和安全性。方法　对9例耐CC的PCOS不孕症患者，进行10个周期低剂量FSH缓增方案促排卵治疗，采用尿FSH(Metrodin)或基因重组人FSH(Gonal-F)治疗各5个周期。以阴道B超和血雌二醇（E₂）水平作为监测卵泡发育的指标。结果　除1例因多卵泡发育、卵泡持续不长而中止外，余周期均排卵，5个周期为单卵泡发育，其中1例单胎妊娠，无卵巢过度刺激综合征(OHSS)发生，无局部及全身不良反应。结论　 低剂量FSH缓增方案是治疗耐CC的PCOS无排卵不孕症有效而安全的促排卵选择。适时测定血E₂是减少治疗中止、防止OHSS发生的有效措施。

Chronic Low Dose Follicle Stimulating Hormone Step-up Regimen in the Treatment of Polycystic Ovary Syndrome Related Anovulatory Infertility with Clomiphene Resistance

CHEN Weilin^*, ZHANG Yiwen^*, DAI Qing, et al.^*

　　(Department of Obstetrics and Gynecology, Peking Union Hospital, Peking Union Medical College, Chinese Academy of Medical Science, Beijing 100730, China)

　　【Abstract】　Objective　To assess the efficacy and safety of chronic low-dose follicle stimulating hormone(FSH) step-up regimen in ovulation induction of polycystic ovary syndrome(PCOS) related infertile patients with clomiphene (CC)resistance. Methods　Nine PCOS related infertile patients with CC resistance were enrolled for ovulation induction by chronic low-dose FSH step-up regimen, using urinary FSH (Metrodin) or recombinant human FSH (Gonal-F) 5 cycles respectively. Follicular development was monitored by transvaginal ultrasonography and serum estradiol (E₂) measurements. Results　 Nine out of ten cycles ovulated, among them 5 had monofollicle development, one achieved single pregnancy. No ovarian hyperstimulation syndrome(OHSS), local or systemic side effect was seen. Conclusion　Chronic low-dose FSH step-up regimen is an effective and safe choice in inducing ovulation for CC-resistant PCOS infertile cases. Transvaginal ultrasonography and serum E₂ measurement are equally important for appropriate dose adjustment and avoidance of cancellation or OHSS.

　　【Key words】　Infertility, female; FSH; Polycystic ovary syndrome

　　无排卵或稀发排卵所致不孕约占女性不孕症的15%～30%，以多囊卵巢综合征（PCOS）为多见。促卵泡激素（FSH）低剂量缓增促排卵方案，是基于Brown^［1］提出的卵泡发育FSH阈值理论建立的，于1991年首次报道^［2］。其机理主要是通过缓慢地、小幅度地增加FSH用量，以达到单个或至多3个卵泡发育的目的。在以后的临床应用中，由于减少了因多卵泡发育易导致的治疗中止、多胎妊娠、卵巢过度刺激综合征（OHSS），而取得了令人鼓舞的成效，成为一线治疗氯米芬（clomiphene,CC）失败后的又一选择。本研究观察FSH低剂量缓增方案对PCOS无排卵不孕症患者行促排卵治疗的有效性及安全性。

　　资料与方法

　　一、研究对象

　　自1998年8月至1999年5月在我院妇科内分泌门诊就诊的耐CC的PCOS不孕患者，共9例，10个周期。平均年龄（31.1±4.0）岁，不孕时间（5.8±2.9）年，8例为原发不孕。PCOS诊断依据为符合以下3项指标中2项者:(1)临床表现：月经异常，无或稀发排卵，多毛，肥胖；(2)血清激素：黄体生成素（LH）升高，LH/FSH＞2，睾酮（T）升高；(3)B超检查： 双侧卵巢体积大，直径＜10 mm卵泡数＞10个。耐CC的标准：至少3个CC治疗周期中有1个周期CC日剂量为150 mg，基础体温(BBT)仍单相或虽双相但未受孕。

　　子宫输卵管碘油造影、男方精液常规检查均正常。无宫腔病变及卵巢囊肿。血泌乳素、甲状腺素、促甲状腺激素水平正常，无全身性疾病，近1个月内无促排卵治疗，3个月内血、尿常规，血丙氨酸转移酶(ALT)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、葡萄糖正常。

　　二、方法

　　9例患者按随机表选用基因重组FSH（Gonal-F）或尿FSH（Metrodin）（瑞士雪兰诺公司产品）治疗各5个周期。其中1例先后用Metrodin及Gonal-F治疗各1个周期。

　　1.促卵泡发育：孕酮(P₀)撤退出血第3～5天开始皮下注射Gonal-F或肌内注射Metrodin,初剂量为75 IU/d，如卵巢出现反应［至少1个卵泡直径（FD）稳步增大或血E₂水平显著上升］，则维持该剂量。反之则于14 d后，以每7 d为一时间段、以日增加37.5 IU的速度调整，直至卵巢出现反应，再维持剂量至卵泡成熟。

　　2.促排卵：有1～3个FD≥16 mm，且FD≥16 mm的卵泡平均血清E₂水平为734～1 468 pmol/L时，于末针FSH后次日注射绒毛膜促性腺激素(hCG) 5 000 IU促排卵。

　　3.黄体支持：hCG注射后4～6 d，常规行B超复查，若无OHSS表现，则予hCG 1 000 IU，每周2次，共3次。

　　4.不予hCG注射的标准：FSH用药期间出现过早黄素化表现（P₀＞3 μg/L）；B超检查显示FD≥16 mm卵泡多于3个；血清E₂水平超过3 303 pmol/L；用药35 d，最大日剂量为2.5支仍无反应。

　　三、疗效观察

　　1.观察指标：（1）超声监测：给首剂药后5～7 d开始行阴道超声检查，每周1～2次，当FD≥14 mm后每天监测，测量子宫内膜厚度，卵巢最大长、横及前后径，每侧卵巢内≥10 mm的卵泡数及其FD（最大切面的长径及横径的平均值）；（2） E₂测定：于B超监测日晨抽空腹血保存血清，当FD≥14 mm时，将保存的血样采用化学荧光法测定血E₂水平，测定采用美国拜耳公司ACS:180全自动化学荧光免疫分析系统及相关试剂，灵敏度10 ng/L,批间及批内变异系数(CV)分别为＜11%和＜5%，检测可当日完成；（3）P₀测定：于hCG注射日及之后第5～6天、7～8天测血P₀，方法同E₂测定，敏感度0.1 μg/L,批内及批间CV分别为＜3.5%和＜12%；（4）β-hCG测定：hCG注射日后第12～14天、16～18天测定。

　　2.判定标准：(1)单卵泡发育：单个FD≥16 mm,且无其他FD＞12 mm的卵泡；(2)排卵：P₀≥3 μg/L为有排卵，P₀＜10 μg/L 为黄体功能不足；(3)妊娠：hCG注射日后第12～14天β-hCG≥5 IU/L、3～4 d后有上升为生化妊娠，hCG注射日后35～42 d超声检查有胎囊及胎心搏动为临床妊娠。

　　四、安全性观察

　　患者自行记录注射局部及全身反应；于治疗结束后1个月内再次进行身体检查，包括血压、心率、血、尿常规和血ALT、BUN、Cr、葡萄糖，评价有无OHSS及多胎。

　　五、统计学方法

　　研究结果采用±s表示。

　　结果

　　一、促排卵结果

　　9例患者共进行10个周期治疗，1例Gonal-F治疗26 d，虽经2次增加剂量，最大FD 13 mm不再增大，小卵泡却增至8个，血E₂ 1 563 pmol/L，因顾虑OHSS而中止。其余9个周期的治疗，总疗程为（20.5±7.5）d（7～29 d），总用药支数（25.8±11.4）支（7～39.5支），FSH有效日剂量（127.5±131.5）IU（75～150 IU）。单卵泡发育5个周期。注射hCG日E₂均值为（1 214±247） pmol/L,无过早黄素化。9个周期均排卵。黄体功能不足1个周期。1例单胎妊娠，已分娩一足月女婴。

　　4个多卵泡发育周期中3个周期在停药或减量(漂移)1 d后最大FD增加2 mm，E₂略下降，最终经hCG排卵成功。见表1。另1例未经漂移处理，用hCG后也排卵。

　　二、安全性

　　治疗前后患者生命体征、乳腺触诊无异常，血尿常规及血ALT、BUN、Cr、葡萄糖均在正常范围内。注射局部无红、肿、刺痒等不良反应。未发生OHSS。

　　讨论

　　一、FSH低剂量缓增方案的优点

　　PCOS患者的促排卵不同于体外受精的超排卵，应尽可能模仿自然月经周期，只要求诱导单个，至多3个卵泡发育成熟，尽量避免多卵泡发育而导致的治疗中止、OHSS或多胎妊娠的发生。但单卵泡发育的FSH阈值窗口极窄，Brown^［1］在用人绝经期促性腺激素（hMG）促排卵时以10%～30%的速度增加剂量，找到了阈值，并发现其变异度在不同个体及同一个体不同周期均较大，且仅与卵巢敏感性有关。Schoemaker等^［3］发现，引起单卵泡发育及多卵泡发育的FSH日剂量差距仅为19 IU。另有研究发现，PCOS患者血FSH阈值为6.3～9.8 IU/L，较正常妇女及低促性腺激素性无排卵不孕患者血FSH阈值（7.8 IU/L）变化范围大。故为寻找每个PCOS患者的最低FSH有效剂量，只能从小剂量开始，缓慢地、低幅度地增加FSH用量，耐心地摸索以达到单个卵泡发育的目的。

表1　3例多卵泡发育患者停药或减量1 d前后的变化

　　本研究10个周期的治疗中，除1个周期因多卵泡发育而无优势最终中止外，其余9个周期均达到卵泡成熟，并应用了hCG，促排卵成功，其中有5个周期为单卵泡发育，并有1例单胎妊娠，无OHSS发生。其他文献报道该方案的排卵率为70%～90%，单卵泡发育率约50%～70%，周期妊娠率10%～20%，OHSS发生率0%～5％^［4-7］，与本研究基本相似。1例过去曾用hMG常规方案治疗12 d出现轻度OHSS，本次治疗疗程23 d，单卵泡发育且无并发症。可以看出，FSH低剂量缓增方案能较好地促进单卵泡的发育，减少多卵泡发育所引起的治疗中止、OHSS及多胎妊娠，及因此而导致医患两方面不必要的挫折及花费。

　　二、卵泡发育的监测

　　近年来，国内不少生殖中心行体外受精超排卵只依靠B超监测指导治疗，而E₂水平仅供回顾性分析。本研究在B超显示卵泡近成熟时，立即行血E₂测定，可更正确地指导处理，以减少中止周期及OHSS发生。

　　FSH低剂量缓增方案不能完全避免多卵泡发育的出现，这可能与晚卵泡期失去正常对FSH的负反馈调节有关。本研究中4例出现这一问题，其中3例通过减量或停药漂移的方法，使最大FD增至应用hCG的标准，FD≥12 mm的小卵泡未增加，顺利地注射了hCG，无OHSS发生。提示，漂移可避免优势卵泡的继续选择。Herman等^［8］曾总结30例PCOS患者75个周期hMG低剂量缓增方案的治疗反应，其中59个周期反应满意（1～2个FD≥14 mm的卵泡，hCG日血E₂水平高限3 120 pmol/L），16个周期反应过度（FD≥14 mm的卵泡≥3个，hCG日血E₂水平＞3 120 pmol/L）。对6个反应过度的周期采取漂移的方法，待卵泡继续长大或回缩后，再用hMG达到卵泡成熟，并应用了hCG，均成功排卵，2例妊娠，1例OHSS。 而未作漂移处理的10个反应过度周期中，4例被迫中止治疗，2例发生OHSS，3例妊娠，认为最大FD＜14 mm、血E₂水平＞1 101 pmol/L是发生OHSS的早期征象，适当地漂移可减少中止率及OHSS率。

　　参考文献

　　1，Brown JB.Pituitary control of ovarian function， concepts derived from gonadotropin therapy.Aust N Z J Obstet Gynecol,1978, 18:47-55.

　　2，Shoham Z,Paltel A,Jacobs HS.Polycystic ovarian syndrome: safety and effectiveness of stepwise and low-dose administration of purified follicle-stimulating hormone. Fertil Steril,1991,57: 1051-1056.

　　3，Schoemaker J,Van Werssenbruch MM, Vander Meer M.New approaches with the FSH threshold principle in polycystic ovarian syndrome.Ann N Y Acad Sci,1993,687:296-300.

　　4，White DM,Polson DM,Kiddy D,et al.Induction of ovulation with low dose gonadotropin in polycystic ovary syndrome : a analysis of 109 pregnancies in 225 women.J Clin Endocrinol Metab,1996,81:3824-3824.

　　5，Coelingh-Bennik H,Fauser B,Out HJ.Recombinant follicular stimulating hormone (Puregon) is more efficient than urinary follicular stimulating hormone (Metrodin)in women with clomiphene citritrate resistant,normogonadotropic, chronic anovulation:a prospective,multicenter,assessor-blind,randomized,clinical trial.Fertil Steril,1998,69: 19-25.

　　6，Aboulghar MA,Mansour RT,Serour GL,et al.Recombinant follicle stimulating hormone in the treatment of patients with history of severe ovarian hyperstimulation syndrome. Fertil Steril,1996, 66:757-760.

　　7，Grigorion O,Antomiou G,Antonaki V,et al.Low-dose follicle stimulating hormone treatment for polycystic ovarian disease.Int J Gynecol Obstet,1996,52:55-59.

　　8，Herman A,Ron-Ei R,Golan A,et al.Over stimulated cycles under low-dose gonadotropin in patients with polycystic ovary syndrome:characterization and management.Hum Reprod,1993, 8:30-34.

(收稿日期：2000-01-21)