应用复方醋酸环丙孕酮治疗多囊卵巢综合征及合并耐氯菧酚不育的探讨
中华妇产科杂志 1999年第9期第34卷 论著
作者：陶玉 戴晴 张德永 张以文 徐苓 周京
单位：陶玉，张德永，张以文，徐苓，周京 中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院妇产科 100730；戴晴 B超检查科
关键词：多囊卵巢综合征；不育；女(雌)性；乙酸环丙孕酮；氯米芬
【摘要】 目的 评估复方醋酸环丙孕酮（复方CPA)治疗多囊卵巢综合征(PCOS)的疗效及安全性,探索停药后改善促排卵效果的可行性。方法 29例PCOS患者［16例为耐氯菧酚（CC）或绝经期促性腺激素(hMG)促排卵失败的无排卵性不育］，于自然月经或撤退性出血第5天服复方CPA，共4～6个周期。服药前后观察临床表现、盆腔超声相、血清生殖激素、血脂水平的变化及副反应。停药后，耐CC的12例再行CC促排卵22个周期，5例(1例耐hMG，4例耐CC)行hMG促排卵6个周期，监测卵泡发育及效果。结果 服药后，8例有痤疮者中5例消失，3例缓解；多毛评分无显著下降。皆有规则的月经样出血。与服药前比较，服药2～3个周期起，血清各项生殖激素水平均显著降低（P＜0.05～0.01），血清黄体生成素、促卵泡激素及雌二醇均值下降幅度各为77.2%、29.1%及72.8%。雄烯二酮、睾酮及去氢表雄酮硫酸盐减少幅度各为37.0%、58.9%及21.8%。但血性激素结合球蛋白(SHBG)升高5.1倍，胰岛素无显著变化。双侧卵巢体积、卵泡数目及卵泡直径均显著减少。高密度脂蛋白胆固醇升高55.1%，低密度脂蛋白胆固醇降低23.0%，甘油三酯上升幅度为36.2%。服药期间58.6%的患者出现轻微副反应。有3例（10.3%）血丙氨酸转氨酶升高。停药3个月内7例中3例有自然排卵、1例自然妊娠。12例耐CC再用CC者，7例10个周期排卵，妊娠2例(16.7%)。1例既往耐hMG者再用hMG促排卵成功。结论 采用复方CPA治疗PCOS患者4～6个周期，可减轻临床症状，异常的血激素相、卵巢形态及血脂相得到改善。耐CC患者于停药3个月内促排卵敏感性有提高。
Treatment of Polycystic Ovary Syndrome and Related Infertility with Clomiphene Resistance by Compound Cyproterone Acetate
TAO Yu, DAI Qing, ZHANG Deyong, et al.
Peking Union Hospital, Peking Union Medical College, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100730
【Abstract】 Objective To assess the efficacy and safety of compound cyproterone acetate (CPA Co,or Diane-35) in the treatment of polycystic ovary syndrome (PCOS) and to explore its potential role in improving the outcome of ovulation induction in clomiphene (CC) resistant cases.Methods Twenty -nine proven PCOS patients were enrolled. Seventeen out of them, including 16 who were resistant to CC, had anovulatory infertility. CPA Co was given for 4～6 cycles. Serum luteinizing hormone(LH), follicle stimulating hormone(FSH), estradiol(E2), testosterone(T), androstenedione(A), dehydroepiandrosterone (Ds), sex hormone binding globvlin (SHBG), insulin concentrations, total cholesterol, triglycerides(TG), high density lipoprotein-cholesterol(HDL-C), low density lipoprotein- cholesterol(LDL-C), apolipoprotein A, apolipoprotein B and transvaginal pelvic ultrasonography were determined before, 2～3 cycles and 4～6 cycles after treatment. After stopping the drug, CC or human menopausal gonadotropin were re-administered in 12 patients (22 cycles) and 5 cases (6 cycles) respectively for induction of ovulation.Results All patients had regular uterine bleeding during CPA Co therapy. Acne improved in 8 cases. Hirsute score didn't decrease significantly. Serum LH, FSH, E2, A, T, Ds concentrations decreased significantly (P＜0.05～0.01), while SHBG levels increased by 5.1 times after treatment. Meanwhile, bilateral ovarian volumes shrunk and follicle numbers decreased significantly (P＜0.05～0.01). Serum insulin levels did not change significantly. As to the lipid profile, the most striking change was55.1% increase of HDL-C and 23.0% decrease of LDL-C, although TG also increased by 36.2%. 58.6% of patients had mild and transient adverse effects. Serum alanine transaminase increased in 3 cases. After stopping treatment, CC induced 5.3% (by cases) or 45.4% (by cycles) ovulation rate and 2 pregnancies achieved in 12 CC resistant patients.Conclusion CPA Co has antiandrogenic effects on PCOS patients clinically, biochemically and in ovarian morphology. Pretreatment of CPA Co may play a role in improving the outcome of ovulation induction in CC resistant cases.
【Key words】 Polycystic ovary syndrome Infertility, female Cyproterone acetate Clomiphene
多囊卵巢综合征（PCOS）是最常见的妇科内分泌疾病。可引起月经紊乱、无排卵性不育、多毛、痤疮等，并可增加动脉硬化型血脂异常、糖尿病、子宫内膜癌和乳腺癌的患病风险［1］。PCOS所致无排卵性不育，氯菧酚（CC）治疗妊娠率仅约30％［2］。绝经期促性腺激素（hMG）或促卵泡激素（FSH）因多卵泡发育而终止治疗者约28％，卵巢过度刺激综合征(OHSS)发生率23％［2］，处理上对医生是个挑战。本研究采用前瞻开放性自身对照方法，评估复方醋酸环丙孕酮(复方CPA)治疗PCOS的临床疗效、疗程及安全性，探索停药后改善促排卵疗效的可行性。
资料和方法
一、研究对象
1997年3至7月随意选择在我院妇科内分泌门诊就诊的PCOS患者29例，平均年龄(28.2±4.5)岁(20～35岁)。临床表现为稀发月经14例、闭经10例、功能失调性子宫出血4例、无排卵月经1例，不育16例，多毛［Ferriman-Gallwey (F-G)评分＞4分］16例、痤疮8例、肥胖17例，稀发排卵3例、无排卵26例。PCOS诊断标准见参考文献［2］，其中根据临床、生化、超声检查诊断者22例（75.7%)，根据临床、生化检查诊断者25例(86.2%)，根据临床、超声检查者26例(89.7%)。雄烯二酮(A)、睾酮(T)、去氢表雄酮硫酸盐(Ds)中任意一项升高者21例（72.4%),胰岛素(INS)升高8例(27.6%)。血清泌乳素（PRL)正常。血脂异常者18例(62.1％),其中甘油三酯(TG)升高14例(48.3%)，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和(或)载脂蛋白A(APOa)低者10例(34.5%)，载脂蛋白B(APOb)高于正常15例（51.7%）。总胆固醇(TC)及丙氨酸转氨酶(ALT)均正常。
16例不育者中，除3例伴有男方少弱精外，属无排卵性不育。16例既往曾用CC平均4(3～9)个周期，未出现双相基础体温(BBT)定为耐药病例，1例曾另用hMG 1个疗程及腹腔镜卵巢激光烧灼治疗，仍无效。均除外肾上腺、甲状腺疾病及子宫内膜非典型增生。无服雌、孕激素禁忌证，近3个月内未用过激素药物。
同时另选10例年龄25～35岁，月经规则，BBT双相，F-G评分＜4分，体重指数(BMI)19～24的健康女职工为对照，血清A、性激素结合球蛋白(SHBG)测定正常。
二、方法
1. 复方CPA 治疗：服药指征，16例为耐CC不育，9例为多毛或痤疮，4例为调整月经。皆于自然月经或撤退出血第5天开始，每天口服复方CPA 1片［含醋酸环丙孕酮（CPA）2 mg + 炔雌醇35 μg，即达因35］×21天，停药等待撤退性出血第5天起重复，共4～6个周期。
2. 观察指标：（1）每日记录服药和阴道出血情况，每周期详细询问副反应，复查血压、体重、乳腺、F-G评分及痤疮的变化。（2）治疗前、治疗2～3、4～6个周期末分别测定血清黄体生成素(LH)、FSH、Ds、INS、T、雌二醇（E2）(采用放射免疫方法)、A（采用固相直接放射免疫法）及SHBG浓度（采用固相免疫放射测定法）。各项激素测定批间、批内误差各小于8％及12％。（3）治疗前、治疗第2～3、4～6个周期末分别由专人行经阴道或腹部盆腔超声检查，测量子宫与卵巢的3个径线、子宫内膜厚度及每侧卵巢内卵泡直径及数目。按椭圆形公式计算子宫与卵巢体积。10例对照者在本超声室经阴道测得卵泡中期子宫、卵巢正常值。（4）治疗前及治疗后4～6个周期查ALT及TC、TG、HDL-C、APOa、APOb水平。LDL-C按TC-TG/(5-HDL-C)［3］计算。
3. 停复方CPA后处理：（1）CC促排卵：共16例（29个周期），其中耐CC 12例22个周期，剂量为每日50～150 mg×5天。待卵泡直径＞18 mm时，肌注hCG 5000 IU促排卵。（2）小剂量缓增hMG方案：5例（6个周期），其中既往hMG无效1例，耐CC 4例。待至少1个卵泡直径＞16 mm和每个卵泡＞14 mm、血E2水平＞550 pmol/L时，同法肌注hCG促排卵。如用药35天无反应则放弃。（3）其他：2例继续服药，另7例停药观察月经恢复情况。随访到的6例于停药3个月复查血LH、T、INS水平。
三、数据处理
采用foxpro软件建立数据库，SPSS(statistical package of social science)统计软件协助配对或分组t检验进行统计学处理。
结果
一、疗效
1.症状： 29例服药共148个周期，停药后(5.2±1.2)天(
±s，下同)(3～10天)皆有撤退性出血，持续(5.4±1.3)天（3～10天）。16例多毛患者治疗后F-G评分由12.0±5.1降为10.5±4.3(P＞0.05)。8例痤疮患者服药2～3个周期后，痤疮数目及头面部油脂减少。服药4～6个周期后仅3例偶发痤疮。
2. 血激素变化：与服药前比较，服药2～3个周期6项生殖激素水平及LH/FSH比值均下降，SHBG结合容量显著升高（P＜0.01），服药4～6个周期末仅SHBG进一步升高了5.1倍。血清INS有上升趋势(P＞0.05)。见表1。
表1 PCOS患者服药前、后血清生殖激素的变化(±s)
| 时间 |
LH
(IU/L) |
FSH
(IU/L) |
LH/FSH |
E2
(pmol/L) |
A
(nmol/L) |
T
(nmol/L) |
Ds
(μmol/L) |
INS
(mU/L) |
SHBG
(nmol/L) |
| 服药前 |
12.7±12.0 |
5.5±1.7 |
2.2±1.3 |
268±182 |
9.5±2.8 |
2.3±1.3 |
5.0±2.5 |
12.6±9.1 |
34±18 |
| 服药后 |
| 第2～3个周期 |
3.3±1.9* |
4.6±1.7* |
0.8±0.6* |
80±49* |
5.3±2.8* |
1.0±0.9* |
4.0±2.4* |
12.4±6.5△ |
187±85* |
| 第4～6个周期 |
2.9±2.1* |
3.9±1.8* |
0.8±0.7* |
73±57* |
5.9±2.5* |
0.9±0.8* |
3.9±2.0* |
15.6±6.5△ |
208±102*△ |
*与服药前比较，P＜0.01 △与第2～3个周期比较，P＜0.05
3. 超声相改变：服药2～3个周期末，双侧卵巢体积及卵泡直径皆显著缩小（P＜0.01），卵泡数也显著减少（P＜0.01）。服药4～6个周期末，无进一步减少。服药2～3个周期末子宫内膜厚度有显著下降（P＜0.05）。服药前、后子宫体积无显著改变。见表2。
表2 PCOS患者治疗前、后盆腔B超检查指标的变化(±s)
| 时间 |
子宫体积
(cm3) |
子宫内膜厚度
(cm) |
卵巢体积(cm3) |
卵泡数(个) |
卵巢直径(cm) |
| 左侧 |
右侧 |
左侧 |
右侧 |
左侧 |
右侧 |
| 服药前 |
35.4±12.7 |
0.83±0.43 |
11.9±6.5 |
12.6±6.3 |
25.5±12.1 |
26.1±11.2 |
0.65±0.14 |
0.82±0.14 |
| 服药后 |
| 第2～3个周期 |
37.9±14.9 |
0.58±0.21* |
6.7±4.7** |
5.9±4.1** |
19.6±8.7** |
14.2±6.9** |
0.52±0.10** |
0.52±0.13** |
| 第4～6个周期 |
39.7±15.9 |
0.52±0.14** |
7.8±5.2** |
6.3±4.4** |
19.0±8.3** |
15.7±7.2** |
0.54±0.11** |
0.51±0.11** |
注：与服药前比较，* P＜0.05 **P＜0.01
4.血脂变化：治疗后HDL-C上升（平均幅度为+55%）、LDL-C下降（平均为-23%）(P＜0.01），APOb、APOa及TC无显著变化(P＞0.05)。血TG显著升高（平均为+36.2%）(P＜0.05）。全部病例HDL-C皆上升，除1例外LDL-C皆降低，有12例血TG升高（41.4%）。见表3。
表3 PCOS患者治疗前、后血脂变化(mmol/L，±s)
| 时间 |
Tc |
TG |
LDL-C |
HDL-C |
APOa
(g/L) |
APOb
(g/L) |
| 服药前 |
4.2
±0.7 |
1.5
±0.8 |
2.2
±0.9 |
1.3
±0.3 |
1.2
±0.1 |
1.0
±0.3 |
| 服药后 |
4.6
±0.6 |
2.1
± 1.2*△ |
1.7
±0.7* |
2.0
±0.4* |
1.2
±0.1 |
1.0
±0.2 |
注：与服药前比较， *P＜0.01 △P＜0.05
二、安全性
服药期间血压、乳腺未见异常。副反应总发生率按例计为58.6%(17/29)，按周期计为39.9%(59/148)。其中恶心15例次（10.1%）、乳腺胀痛11例次（7.4%）、头晕6例次（4.1%），头痛、食欲下降、情绪低落各3例次(2.0%)，呕吐、食欲亢进、性欲下降、面部色素沉着、阴道突破性出血各2例次(1.4％)，水肿1例次(0.7%)。多数于服药数天内出现，2周后自行消失。无闭经、栓塞、静脉曲张。体重增加＞2 kg及ALT升高各3例（10.3%），临床无肝炎症状。停药各1、2、6个月恢复正常。
三、停药后处理
1.耐药病例：(1)CC促排卵：12例停药后立即再用CC促排卵22个周期，剂量小于或等于服复方CPA前的剂量。7例（58.3%）、10个周期（45.4%）排卵。其中7个周期行监测，卵泡直径皆≥19 mm，血E2均值(1 422±862) pmol/L。6例6个周期用hCG促排卵。根据BBT及血孕激素测定，仅3个周期提示黄体功能不足。12例中2例（16.7%)妊娠。(2)hMG促排卵：既往hMG无效的1例再用hMG第1个疗程出现单个优势卵泡，直径22 mm，排卵未孕，第2疗程35天无效。另4例4个周期中，3例有单个优势卵泡，皆排卵，妊娠1例，无OHSS发生。
2.其他： 4例无耐CC史，原来因调经服药,但停药时又要求生育，故用CC促排卵9个周期，结果全部排卵，2例妊娠。7例停药观察共15个周期，3例无排卵者恢复排卵月经各1次，其中1例妊娠；原继发闭经的3例中，2例按月行经1、3次，BBT单相；另1例仍月经稀发。6例停药3个月复查血LH、T、INS水平，各为(11.0±4.5)IU/L、(2.0±0.6) nmol/L及(13.7±4.8) mU/L。与服药前相似(P＞0.05)。
讨论
一、本组患者特点
本组患者诊断PCOS依据充分。因课题的目的纳入了16例耐CC病例，肥胖病例较一般报道（20%～40%）［2，4，5］多。血脂异常者62.1%，高INS血症27.6%，但未显示血清A、T水平与TG、LDL-C及INS有相关关系，可能与例数少有关。
肥胖与无肥胖者比较，血INS、T、TG及APOb均值显著增高,但LH、SHBG及Ds无显著降低，任一项血脂异常者占88.2%，高INS血症占41.2%。已婚16例肥胖不育者中耐CC 15例，因此引起动脉硬化、糖尿病等代谢障碍的潜在危险较大，促排卵难度也较大。
二、复方CPA疗效及对血脂的影响
CPA有强孕激素活性，通过抑制LH分泌，可减少卵巢源性雄激素分泌，并阻断外周靶器官雄激素的作用［6］。口服吸收快，作用时间长，消除半衰期平均4.2天［6］。与炔雌醇配伍可避免突破性出血，还有助于增加肝SHBG合成，减少游离T的作用［5，6］。因此，可用于治疗PCOS。本研究结果与文献报道相仿［5，7］。临床上有规则月经样出血、突破性出血1.4%，服药2～3个周期痤疮好转，面部油脂分泌减少，但多毛评分下降趋势不显著，这与毛发固有生长周期有关。血清T、A、Ds、E2与LH、FSH下降及SHBG上升于服药2～3个周期末即十分显著，显效较国外报道的早［5，6］，可能与中国人较敏感有关。超声检查卵巢体积、卵泡数、卵巢直径的减少也起于服药2～3个周期。因此，复方CPA能起到类似促性腺激素释放激素激动剂、卵巢楔切或激光打孔的疗效。
复方CPA对血脂的影响表现在HDL-C的升高及LDL-C的降低。但TG升高，TC、APOa、APOb无显著变化，与文献报道符合［5］。因此，复方CPA可能有利于减少PCOS患者动脉硬化性改变的风险。但TG上升值得注意。
三、复方CPA提高促排卵的疗效
对于PCOS所致无排卵性不育、对CC或hMG无效的患者，可选用腹腔镜下卵巢打孔、体外受精-胚胎移植或未成熟卵体外培养成熟、受精移植等方法，但这皆需一定的条件。药物治疗有3种对策：①促性腺激素释放激素激动剂降调垂体后再用hMG［8］。②FSH小剂量缓增方案［4］。③避孕药或抗雄激素药［9］抑制后再促排卵。前两种方案药价昂贵，目前国内患者难以接受，故我们选用了复方CPA。
该治疗是否能改善PCOS患者促排卵的疗效？近5年仅有2篇报道。Gerhard等［10］对10例患者先用复方CPA，然后行促性腺激素释放激素脉冲治疗共18个周期，结果11个周期（61%）排卵，1例妊娠（5%）。Koloszar等［9］对8例患者用CC＋FSH促排卵的同时服CPA 12.5 mg/d×10天，共17个周期，结果15个周期排卵（88.7%），5个周期妊娠（62.5%）。此二项研究对象并非耐CC患者。本研究除对一般PCOS患者为改善症状、纠正脂代谢异常给予复方CPA治疗外，专门收集了16例耐CC患者。停药后3个月内3例自然恢复排卵，1例自然妊娠。耐CC 12例，再用小于或等于原剂量的CC促排卵，结果排卵率按例计58.3%(7/12),妊娠2例(16.7%)。1例既往耐hMG者再用hMG促排卵成功。由此说明，停复方CPA后短期内耐药患者促排卵的敏感性有所提高。其机理可能是从以下方面改善了优势卵泡的选择：(1)抑制LH分泌，升高FSH/LH比值，减少LH依赖性卵巢雄激素合成。(2)有报道复方CPA可升高血胰岛素样生长因子结合蛋白，降低游离胰岛素样生长因子1水平［6］，推测卵泡内可能有类似改变，从而减少胰岛素样生长因子1对LH依赖性雄激素合成的协同作用。(3)增加肝脏微粒体酶活性，促进T代谢。(4)阻断雄激素的外周作用［6］。(5)升高SHBG，减少游离T的作用。
初服复方CPA时约半数患者有轻度副反应，2周后自行消退。值得重视的是12例（41.4％）TG及3例（10.3%）ALT升高，故治疗期间应监测TG及肝功变化。
参考文献
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10 Gerhard I, Matthes J, Runnebaum B. The induction of ovulation with pulsatile GnRH administration in hyperandrogenic woman after down-regulation with buserelin or suppression with a oral contraceptive. Hum Reprod, 1993, 8: 2033-2038.
(收稿：1998-06-12 修回：1999-05-21)
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