您所在的位置：首页 > 专题栏目 > 胃癌专题 > 文献资料 用户登录 新用户注册
微卫星不稳定性在胃癌发生中的作用

微卫星不稳定性在胃癌发生中的作用

　　国外医学消化系疾病分册1999年第19卷第1期

　　上海医科大学附属华山医院（200040）

　　时俊综述林庚金 徐三荣审校

摘要 胃癌是常见的恶性肿瘤，其发病机制较为复杂，涉及一系列遗传学改变，包括癌基因的激活及抑癌基因的失活。近年来对微卫星不稳定性的研究为胃癌发生的分子学研究开辟了新途径。研究表明，微卫星不稳定性可能是胃癌发生过程中一个新发现的重要机制。

关键词：胃癌 微卫星不稳定性

胃癌是最常见的消化道恶性肿瘤，其发病机制较为复杂，涉及一系列遗传学改变，包括癌基因的激活及抑癌基因的失活。近年来的研究发现，微卫星不稳定性（microsatellite instability,MSI）在胃癌的发生中起着十分重要的作用。

　　1微卫星不稳定性及其检测方法

微卫星体是由2～6个核苷酸，其中包括胞嘧啶-腺嘌呤（cytosine-adenine, cA）二核苷酸组成的，具有高度多态性的简单串联式的DNA重复序列。广泛存在于人类基因组中，约有50000至100 000个，呈稳定性遗传，具有低遗传突变率的特点[1]。当一些癌症病人DNA复制时，这些核苷酸片段在微卫星位点上插入或缺失，导致重复单位长度的变化。MSI即指由于复制错误引起的重复单位长度的变化，故又称复制错误（replication errors, RER）阳性表现。近来分子细胞生物学的研究表明，基因的不稳定性是人类癌症多步骤发生过程中最重要的环节，被认为能增加正常突变速率及导致癌基因及抑癌基因的突变[1]。

事实上，MSI是遗传性非息肉性结直肠癌（Hereditary nonpolysis colorectal cancer, HNPCC）的特点，并由于四种DNA错配修复基因（mismatch repair gene）如hMSH2、hMLH1、hPMS1、hPMS2突变所致[2]。MSI阳性要求至少一个位点有基因不稳定性表现，而RER阳性目前尚无公认的标准。Laura等[3]将RER阳性定义为至少两个位点具有MSI表现，Nuno等[4]将RER阳性定义为至少一个位点具有MSI表现。有人建议[5]，RER阳性应指被检测的微卫星位点中至少29%具有MSI，低于29%的则称为低频率MSI。

微卫星序列可通过放射性PCR技术检测。放射性PCR技术为传统的微卫星序列检测方法，它通过将每个位点的扩增引物用放射性同位素进行标记，然后置入RER复性胶上进行电泳，再进行放射性自显影。

近年来，自动荧光PCR技术得到发展，它具有简便、快速及非放射性的优点[6]。通过将每个位点的扩增引物用两种不同的荧光染料（红、蓝）进行标记：红色引物标记肿瘤，蓝色引物标记正常组织。然后将两种不同组织的扩增产物置入同一凝胶进行电泳。再利用计算机对电泳表面进行分析，从而精确自动地计算出每种荧光产物的长度和大小。

　　2微卫星不稳定性的发生及其致癌机制

由于研究对象的范围及数量、选择的微卫星位点及数目的差异，不同作者对突变表型的定义不同，故目前东西方关于胃癌中微卫星不稳定性的研究存在争议。

近期研究表明，MSI参与了胃癌的发生。国外报道MSI的发生率在16.0%～38.6%之间[7,8]。日本首先报道了MSI在胃癌发生中的作用。Han等[7]采用放射性PCR技术检测了D2S136和TP53两个微卫星位点，结果发现57例散发性胃癌中22例MSI阳性，MSI阳性率为38.6%。Nakashima等[8]报道25例胃癌中4例MSI阳性，MSI阳性率为16.0%。

　　2.1 MSI与胃癌家族史

MSI与胃癌家族史之间的关系目前有争论。Chong等[9]研究了76例胃癌患者，25例MSI阳性患者中12例具有胃癌家族史，而51例MSI阴性患者中26例具有胃癌家庭史，故MSI阳性和家族史之间没有显著的联系（P＞0.05）。而Laura等[3]研究了108例胃癌患者，34例MSI阳性患者中14例具有胃癌家族史，72例MSI阴性患者中20例具有胃癌家族史，故MSI阳性和家族史之间有显著的联系（P＜0.05）。

　　2.2错配修复基因突变导致MSI

　　2.2.1散发性胃癌

目前，关于MSI阳性的散发性胃癌存在DNA错配修复基因突变的报道很少见。通过对MSI阳性结直肠癌的研究发现，hMLH2的突变在散发病例中少见。有一组报道[10]，206例散发性结直肠癌MSI阳性率15%，其中1%的基因突变发生于hMLH1和hMLH2。Wu等[11]研究了40例胃腺癌，其中12例MSI阳性，发现1例进展期胃癌存在hMLH2基因突变，导致Codon207GCT误义突变为TCT，使编码蛋白丙氨酸改变为丝氨酸。这些结果提示基因不稳定性在胃癌的发生过程中起重要的作用。HNPCC相关性DNA错配修复基因突变在散发性胃癌中很少发生，其他修复基因的遗传或获得性缺陷可能导致MSI的发生。

　　2.2.2胃癌家族史

目前MSI遗传学基础的研究很少见。Nicolaides等[12]发现10例胃癌中1例MSI阳性并伴有胃癌家族史（该患者有一个72岁患胃癌的舅舅）有hMLH1的突变，从而导致Codon655异亮氨酸至苏氨酸的改变，但未形成HNPCC中常发生的断裂的错配修复酶蛋白。虽然所发生的突变非HNPCC特有，但可能代表胃癌发生中一种少见的DNA错配修复基因突变。迄今为止，未见胃癌中hMSH2、hPMS1或hPMS2发生突变的报道。

　　2.3 MSI阳性胃癌致癌机制

　　近年来基因片段突变的增加导致肿瘤发生发展的确切机制仍然不明。TGF-β是已知的细胞生长抑制因子，通过与TGF-β受体Ⅰ和Ⅱ的结合而发挥作用。TGF-β受体Ⅱ的失活使上皮细胞能抵抗TGF-β的生长抑制作用，导致细胞无限制生长。有研究发现，7例胃癌中5例发生TGF-β受体Ⅱ的突变[13]。这也许代表表型突变导致胃癌发生的多种致癌机制之一。

　　3 MSI与临床病理的关系

　　3.1 MSI与组织病理分类的关系

　　mSI与胃癌分化程度的关系文献报道不尽一致。Han等[7]发现，25例低分化腺癌中MSI阳性率64%，18例高分化腺癌中MSI阳性率17%，低分化腺癌MSI发生率显著高于高分化腺癌。而Semba等[1]研究了9个位点，高分化腺癌的MSI阳性率（33%）显著高于低分化腺癌的MSI阳性率（18%）。另外各种病理类型的胃癌、胃腺癌、肠化生组织MSI检出率分别为33%、42%、33%，提示MSI可能在腺癌和肠型胃癌的发生中起重要作用。

　　wu等[14]研究了胃癌中突变的微卫星位点的数量与临床病理特征之间的关系，结果显示，少位点（≤2）RER阳性的共有特征与多位点（＞2）RER阳性是不同的，后者发生于胃窦部（12/13比35/67，P=0.01），肠型（11/13比30/67，P=0.05），Hp感染率（12/13比41/67，P=0.05）更高，癌肿淋巴结转移较少（5/13比49/67，P=0.02）。这些结果提示，多位点的RER阳性具有明确的临床病理特征。

　　3.2 MSI与肿瘤位置的关系

　　mSI和肿瘤位置之间的关系目前没有定论。Wu等[14]的研究发现，多位点的13例RER阳性胃癌中12例发生于胃窦部。也有报道MSI阳性肿瘤较平均地分散于胃的各个部分。上述结果的差异可能与所研究的人群不同有关。

　　3.3 MSI与分期的关系

一组资料表明，3例早期胃癌中2例MSI阳性，结果提示，MSI可能是胃癌发生过程中的早期标志。在进展期也发现有MSI出现，而且随着病情的发展MSI的检出率增加。Chong等[9]报道，MSI阳性发生率在进展期胃癌（17/51）显著高于早期胃癌（3/25），差异显著（P＜0.05）。

　　3.4 MSI与癌前期病变的关系

Semba等[1]首次报道9例肠化生中3例RER阳性，结果提示部分肠化生具有基因的不稳定性，并且可能是胃癌发生的起始点，值得进一步研究。

　　4 MSI与预后的关系

Nuno等[4]比较了61例胃癌患者的预后，12例RER阳性者平均生存期6年，49例RER阴性者平均生存期3年（P＜0.05）。低频率的MSI和阴性MSI具有相似的预后，并发现RER阳性胃癌在淋巴结浸润阴性和阳性中分别占35%和14%（P＜0.05），故RER阳性具有较好的预后。

　　5 mSI在青年胃癌中的作用

　　青年（＜40岁）胃癌的发病率在胃癌中通常小于10%，比老年人似乎更具有遗传学的基础，癌肿通常是弥散、低分化及浸润的。Hayden等[15]研究了10例青年胃癌患者，每例分析了12个位点，结果未发现一例MSI阳性，故对MSI阳性在青年胃癌中的作用有所怀疑。而Han等[7]报道，10例青年胃癌中9例为低分化，且64%为MSI阳性。故MSI在青年胃癌中的作用有待深入研究。

　　6 mSI与突变型p53基因的关系

　　资料表明，野生型p53基因是一种抑癌基因，能激活p21蛋白（CIP1/WAF1 gene），抑制CDK与周期素结合，使细胞停滞于G1期，同时p53能促进DNA损伤修复，故p53基因在胃癌的发生中起重要作用[1,16]。一组资料表明MSI与突变型p53基因之间的关系，将50例胃癌分为MSI阳性与阴性两组，MSI阳性胃癌组突变型p53阳性率（7/17，41.2%）与MSI阴性胃癌组（17/33，33.3%）相比，无显著差异（P＞0.05），提示MSI与突变型p53基因的表达没有显著相关性，由此推断p53基因突变并非由微卫星位点MSI所致。

　　7结语

　　综上所述，MSI为胃癌发生的分子学研究开辟了新途径，有关MSI确切的致癌机制、错配修复基因突变导致胃癌MSI的发生、低频率MSI的原因值得进一步深入研究。

　　参考文献

　　1 semba S et al.Cancer,1996;77(8):1620～1626

　　2 broner CE et al. Nature,1994;368(17):258～261

　　3 ottini L et al. Cancer Res,1997;57(20):4523～4529

　　4 nuno R et al. Castroenterology,1996;110(1):38～41

　　5 aaltomen LA et al. Science,1993,260:812～816

　　6 toh Y et al. Cancer Res,1996;56(12):2688～2691

　　7 han HJ et al. Cancer Res,1993;53(21):5087～5089

　　8 Nakashima H et al. Cancer,1995;75(6 Suppl):1503～1507

　　9 Chong J M et al. Cancer Res,1994;54(1):4595～4597

　　10 Konishi M et al. Gastroenterology,1996;111:307～317

　　11 Wu MS et al. Cancer Lett,1997;112(2):161～166

　　12 Nicolaides NC et al. Nature,1994;371(1):75～80

　　13 Myeroff L et al. Cancer Res,1996;55:5545～5547

　　14 Wu MS et al. Cancer Res,1998;58(7):1494～1497

　　15 Hayden JD et al. Cancer,1997;79(4):695～698

　　16 Strickler JG et al. Cancer Res,1994;54(17):4750～4755

　　录入：惠冬莉 校对：马海茸
页面功能 【参与评论】【字体：大 中 小】【打印文章】【关闭窗口】
下一编：进展期胃癌淋巴结清扫范围探讨
□ ： □ 焦点新闻：
·急性白血病儿童血脂、蛋白质和氨基酸代谢变化
·CD<sub>44</sub>v3基因蛋白在恶性卵巢肿瘤中的表达及
·以卵巢癌为首发表现的胃癌诊治体会(附9例分析)
·微卫星不稳定性和杂合性丢失与宫颈癌相关性的研究
·睡眠不足致胃溃疡胃癌
·慢传输型便秘结肠肌间神经丛超微结构改变
·便秘的研究现状
·关于提高我国便秘外科工作的一点建议
温馨提示：如果您怀疑自己有某种健康问题，可到健康社区交流咨询或尽快去医院就医治疗。

栏目列表