进展期胃癌术前靶向磁化疗的临床研究
中国胃肠外科杂志 2000年第3期第3卷 论著
作者：陶凯雄 陈道达 吴在德 卢建华 田源 杨秀萍 卢晓明
单位：陶凯雄 陈道达 田源 卢晓明（430022 武汉，同济医科大学附属协和医院外科）；杨秀萍（430022 武汉，同济医科大学附属协和医院 病理科）；吴在德（附属同济医院外科）；卢建华（湖北省赤壁市人民医院普通外科）
关键词： 胃肿瘤；阿霉素；磁疗法；靶效应；临床研究
【摘要】目的观察进展期胃癌术前应用抗癌药物阿霉素磁液联合外磁场靶向磁化疗的临床及病理组织学疗效。方法进展期胃癌145例分为靶向磁化疗组(75例)，非靶向化疗组(40例)及单纯手术组(30例)，观察治疗后各组患者临床症状、肿瘤手术切除率、生存率以及肿瘤标本的病理组织学改变。结果靶向磁化疗组可明显改善患者症状，增加肿瘤及区域淋巴结中抗癌药物浓度及持续时间，肿瘤手术切除率为773％，再次手术切除率达150％，肿瘤及转移淋巴结病理组织学疗效分别达783％和575％，术后短期生存率有所提高。结论进展期胃癌术前应用阿霉素磁液联合磁场的靶向磁化疗具有一定的临床意义。
Clinical study of preoperative targeting magnetic chemotherapy in the advanced gastric cancers
TAO Kaixiong, CHEN Daoda, WU Zaide,et al
(Department of General Surgery, Union Hospital, Tongji Medical University, Wuhan 430022, China)
【Abstract】 Objective To observe the clinical and histopathologic effects of the targeting magnetic chemotherapy with adriamycin magnetic fluids preoperatively administered,combined with the external magnetic field,on the advanced gastric cancers. Methods All 145 cases of advanced gastric cancer were divided into three groups: group of the targeting magnetic chemotherapy (75 cases), group of the non targeting chemotherapy (40 cases) and group of the operation (30 cases). Clinical symptoms, tumor resectable rate, survival rate and histological effects on the tumor samples were observed. Results In the targeting magnetic chemotherapeutic group, the clinical symptoms of patients were obviously relieved, the concentration and the lasting time of anticancer drug in the tumor and their regional lymph nodes were raised, the resectable and re resectable rate of the tumor increased to 77 3％ and 15 0％ respectively, the rate of histopatholoical curative effects on the tumor and the metastatic lymphnodes were 78 3％ and 57 5％ respectively, and the postoperative short term survival rate was improved. Conclusion The targeting magnetic chemotherapy combined with the magnetic fields, preoperatively administered in the treatment of the advanced gastric cancers, possesses a certain clinical value.
【Key words】 Gastric neoplasm; Adriamycin; Magnetic therapy; Targeting; Clinical research
胃癌是常见的恶性肿瘤之一，其发病率和病死率居我国消化道恶性肿瘤之首。建立有效的综合治疗措施以提高胃癌的疗效是当今胃癌研究的最新课题[1]。我们在既往研究的基础上，应用抗癌药物磁性微球阿霉素磁液对进展期胃癌进行术前的靶向治疗，并观察其临床疗效及病理组织学变化。
对象与方法
一、对象
1996年3月至1999年3月在本科住院的进展期胃癌患者145例，选入靶向磁化疗组(靶向组)75例，男46例，女29例；年龄17～75岁，平均(45±13)岁；其中胃底癌12例，胃体癌15例，胃窦癌42例，全胃癌6例；BorrmannI型9例，Ⅱ型20例，Ⅲ型35例，Ⅳ型11例；所有患者术前均有影像学或病理组织学诊断，同时经内镜、钡餐、胃MRI、B型超声等辅助检查评估临床分期及手术切除可行性。此外，
4阿霉素磁液靶向治疗组，人胃癌组织Ⅲ级病理组织改变(×200)
40例非靶向化疗组(非靶向组)及30例单纯手术组(非化疗组)的病例资料，肿瘤大体类型及组织学分型分别与靶向组基本配对，所有患者术前外周血白细胞计数均超过35×109/L，肝肾功能、心电图均无异常。
二、药物与仪器
阿霉素磁性蛋白微球(adriamycinmagneticalbuminmicrospheres,ADMMAMs)由本课题组研制[2]，加入生理盐水即为阿霉素磁液。盐酸阿霉素针剂(ADM)为意大利爱宝大药厂生产。自制可移动式体外双极磁场架(磁感应强度为08T)。日产NikonHFXDX型多功能荧光显微镜，德国产ReichertJung1800型冰冻切片机。
三、治疗方法
治疗前均禁食2～4h，靶向组首次治疗时患者需平卧位，先于其左上腹部置08T外磁场架，磁场架尽可能贴近腹壁，籍内镜直视下灌注阿霉素磁液，同时调整外磁场架的方向及位置，以磁微球牢固吸附于肿瘤组织及附近为宜，标记此时磁场架在体表的投影，供下次治疗时参考。此后治疗可经内镜或口服给药，每次给药量为800mgADMMAMs(含阿霉素40mg)，外磁场固定2h，间隔1d治疗1次，一般术前平均治疗4次，治疗结束后1周左右手术。非靶向组术前口服相同剂量的阿霉素但无外磁场；非化疗组术前未行任何化疗。
四、观察指标
主要观察治疗前后患者的临床症状、血液学及心电图变化；肿瘤原发灶及区域淋巴结组织中药物分布情况；快速冰冻切片荧光显微镜观察；高压液相色谱法测定组织中阿霉素浓度[3]；各组肿瘤切除率及手术并发症情况；肿瘤病理组织学疗效观察：标本以10％福尔马林固定，沿肿瘤长轴取材，包括肿瘤、瘤旁及各组淋巴结组织，常规石蜡包埋切片，HE染色，观察肿瘤细胞结构、间质、血管及淋巴结的变化，组织学疗效判定参照高桥制定的4级组织学判定标准[4]；术后0.5～1年生存率随访，失访按死亡统计。
五、统计学处理
数据采用
±s，组间比较采用χ2检验。
结果
靶向组74.7％(56/75)的患者腹胀、腹痛、进食梗阻感明显缓解，消化道出血减少或停止，精神、食欲好转，体重增加。只有1例74岁女性患者首次治疗后诉胸部不适、恶心、心慌而拒绝继续治疗。其他患者均可坚持治疗；治疗前后检查血常规、肝肾功能及心电图均无明显变化。全组无手术死亡及术后并发症。靶向组肿瘤手术切除率为773％(58/75)；有20例术前评估或术中检查证实无法切除而放弃手术或行胃空肠吻合、胃造瘘者，其中3例术后继续该法治疗，2～3月后检查证实原发灶和转移灶明显缩小，而再次手术切除肿瘤，肿瘤再次切除率为150％(3/20)。而非靶向组及非化疗组肿瘤切除率分别为675％(27/40)和632％(19/20)，无再次手术切除病例。
靶向组和非靶向组肿瘤及淋巴结组织中阿霉素浓度分布检测表明，靶向组肿瘤组织及第一、第二站淋巴结组织中阿霉素药物浓度峰值明显高于非靶向组(P＜001)(表1)，且持续时间长，于给药后8h可在原发灶及周围淋巴结组织中测到较强的阿霉素荧光(图1、2、3)。 术前靶向组胃癌原发灶及转移淋巴结病理组织学改变率明显高于其它两组(表2)。有效病例典型的组织学改变为：癌细胞核固缩、碎裂等变性坏死改变，胞浆嗜酸性变，空泡、凝固坏死，腺管结构破坏，内有玻璃样物质；癌间质炎性细胞，巨噬细胞浸润，纤维组织增生(图4)。
图1靶向给药后4h，人胃壁组织中荧光(×100)
图2靶向给药后8h，人胃周第1站淋巴结组织中荧光(×100)
图3靶向给药后8h，人胃周第2站淋巴结组织中荧光(×200)
图4 阿霉素磁液靶向治疗组,人胃癌组织III级病理组织改变(×200)
表1靶向组及非靶向组胃肿瘤组织及第1、2站淋巴结中ADM含量(±s,μg/g)
| 组别 |
例数 |
胃肿瘤组织 |
第1站淋巴结 |
第2站淋巴结 |
| 靶向组 |
10 |
18.62±2.73＊ |
3.45±0.57＊ |
1.63±0.36＊ |
| 非靶向组 |
8 |
3.11±0.51 |
0.36±0.05 |
0.11±0.01 |
注：两组比较，＊P＜001 术后生存时间仍在随访中，初步结果已显示靶向组半年生存率867％(65/75例)与非靶向组825％(33/40例)无明显差异，但均高于非化疗组73.3％(22/30例)；术后1年生存率靶向组81.3％(61/75例)却明显高于非靶向组525％(21/40例)及手术组500％(15/30例)。
讨论
术前化疗是实体瘤围手术期化疗的重要部分，是近10余年发展起来的一种新辅助化疗方法[5]。其优点是在供应肿瘤的各级血管及所属淋巴管未被损伤前，使高浓度的抗癌药物容易到达肿瘤组织从而发挥高效的药理作用，杀伤敏感肿瘤细胞或降低其活性，从而控制肿瘤原发灶及医源性扩散和种植，消灭远处微小转移灶。同时术前化疗可减轻肿瘤组织反应性水肿，造成肿瘤细胞的坏死而使瘤体缩小，减轻肿瘤与周围组织的粘连，可达到缩小原发灶、控制邻近器官的侵犯，降低临床病期，提高治愈性手术切除率的目的，并可使不能切除或切除有困难之进展期胃癌病例获得再次手术切除机会[6]。同时，术前化疗可获得肿瘤细胞在体内对化疗药物的敏感性资料[7]。
现代生物磁学治疗恶性肿瘤已有初步研究[8]，恒磁场对人恶性肿瘤细胞的增殖有抑制作用[9]，磁场诱导与化疗药物结合的磁化疗比单用化疗药物对恶性肿瘤的杀伤作用强[10]。磁性抗癌药物微球则是一种新的靶向给药系统[11]，在外磁场的诱导下，载附抗癌药物的磁微球被吸附且滞留于肿瘤区域，持续缓慢释放药物，使肿瘤及周围淋巴结组织内存在高浓度的化疗药物，而身体其它脏器药物浓度低，从而选择性地杀伤或抑制肿瘤细胞。且毒副作用低，从而可产生最大限度药物剂量的耐受性，提高治疗指数[12]。二者联合应用可发挥更大的靶向治疗效应。
本课题中，我们将抗癌药物阿霉素磁液联合外磁场经消化道给药，术前靶向治疗75例进展期胃癌，并与单纯给予阿霉素组及单纯手术组进行疗效比较。研究表明，约747％患者临床症状均有不同程度改善，表现为上腹饱胀、疼痛感减轻或消失，进食梗阻感减轻，消化道出血减少或停止，精神、食欲好转，体重增加。靶向组肿瘤手术切除率、术后病理组织学疗效及术后短期生存率均明显高于非靶向组及非化疗组，且对术前评估或剖腹探查发现不能切除的进展期胃癌，获得150％的肿瘤再次手术切除率，全组无手术死亡及术后并发症。体内靶向给药检测结果显示，在胃癌原发灶及区域淋巴结组织内长时间存在高浓度的抗癌药物，尤其是第2站以上淋巴结中高水平药物浓度有重要的临床意义，可杀灭或降低手术时未能清除的残留肿瘤细胞的活性或远处微小转移灶。
表2各组肿瘤原发灶及转移淋巴结病理组织学改变
| 组别 |
例数 |
胃癌原发灶(例) |
有效率[％(例)] |
例数 |
淋巴结转移灶(例) |
有效率[％(例)] |
| 靶向组 |
60 |
13 |
17 |
3 |
5 |
78.3(47/60)＊ |
40 |
17 |
11 |
9 |
3 |
57.5(23/40)＊ |
| 非靶向组 |
40 |
19 |
12 |
8 |
1 |
52.5(21/40)□ |
30 |
22 |
5 |
3 |
0 |
26.7(8/30)□ |
| 非化疗组 |
30 |
15 |
11 |
3 |
0 |
46.7(14/30) |
20 |
15 |
4 |
1 |
0 |
25.0(5/20) |
注：与非靶向组或手术组比较，＊P＜0.01；与手术组比较，□P＞0.05
因此，阿霉素磁液经消化道给药联合磁场的靶向疗法具有毒副作用小、使用安全可靠、疗效肯定、无痛苦、不增加术中术后并发症等特点，应用于进展期胃癌术前辅助化疗具有肯定的临床疗效，作为提高进展期胃癌疗效的综合治疗措施之一，有一定的临床应用价值。
基金项目:国家“九五”重点医药科技攻关专题项目(969060116)；卫生部临床重点学科建设项目(67168)
参考文献
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(收稿日期：2000-04-17)
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