难治性晚期大肠癌加用羟基喜树碱治疗21例疗效及毒性分析
中国肿瘤临床1999年第26卷第11期
杨家梅 李苏宜 李英昭 李海峰 刘萍
摘 要 目的：观察对含氟脲嘧啶联合化疗方案耐药的难治性大肠癌在加用HCPT后的联合化疗疗效及毒性变化。方法：晚期大肠癌患者接受5－FU/CF治疗2个周期后未达到PR及以上疗效者于第3、4周期在原方案的基础上加用HCPT治疗2个或2个以上周期。结果：21例用5－FU/CF治疗未达PR的患者，加用HCPT后，仍有14％的有效率(PR)。毒副反应无明显增加。结论：对5－FU耐药的晚期大肠癌患者在原方案基础上加用HCPT，仍可取得一定疗效，且毒副作用无明显增加。
关键词：羟基喜树碱 晚期大肠癌 化疗 疗效
我们自1995年10月以来，对于难治性晚期大肠癌患者在原联合化疗方案基础上，加用羟基喜树碱(HCPT)治疗并对其疗效和毒性进行了系统严格的观察，报告如下。
1 材料与方法
1.1 一般资料
本文31例晚期大肠癌患者，均经病理证实为腺癌，均有X线、B超及CT检查等可测量之指标。31例中，肺转移4例，肝转移10例，腹腔淋巴结转移5例，盆腔转移10例，盆腔及胸腹转移各1例。采用双径测量法，以肿块两个最大垂直径的乘积计算肿瘤面积，维持时间1个月。疗效评价标准参照1978年全国肿瘤药物会议制定的标准分为完全缓解(CR)：可见的病变完全消失，超过1个月；部分缓解(PR)：肿块缩小50％以上，时间不少于4周；稳定(SD)：肿块缩小不及50％或增大未超过25％；恶化(PD)：肿块增大25％以上或出现新病变。上述患者均在无化疗禁忌的情况下，采用5－FU＋CF＋左旋咪唑联合化疗，化疗2个周期停药2周后评价疗效。其中10例达PR，21例未达PR及以上疗效，21例患者中直肠癌12例，结肠癌9例。男16例，女5例；中位年龄43岁。14例为术后复发患者，其中盆腔转移4例，肝转移7例，胸膜转移1例，肺转移2例。7例术中探查因广泛粘连而未能手术切除，其中3例肝转移，4例盆腔转移，均为Ⅳ期。K氏计分60分以上，21例患者继续接受HCPT＋5－FU/CF方案化疗2个或2个以上周期。
1.2 治疗方法
31例晚期大肠癌患者均以5－FU/CF化疗2个周期，5－FU350mg/m2静冲，当CF静滴1/2时，左旋咪唑50mg，3次/日，口服连服5日，CF0.1～0.2g/日静滴第1～5日。21例未达PR及以上疗效者，在以上方案基础上加用HCPT，即HCPT10mg静脉滴注1次/日，共10日，5－FU350mg/m2静冲，当CF液滴入1/2时；7例肝转移者行肝动脉介入及栓塞术，此方案完成2个周期后停药2周评价疗效。
1.3 资料分析
统计第1，2治疗周期中未达到PR水平的患者在加用HCPT的第3、第4治疗周期后的CR、PR例数，计算出有效率(完全缓解＋部分缓解21例)。采用配对资料的t检验进行显著性检验，比较第1，2周期与第3，4周期毒性发生率及严重程度的差异，计算出P值范围。采用非成组资料的生存分析方法—卡－迈氏生存分析进行远期疗效评价。患者生存期按治疗停药后计算。
2 结果
2.1 近期疗效
21例患者中，CR0例，PR3例，有效率14％(3/21)；3例PR患者，缓解部位为肝转移1例，肺转移1例，盆腔转移1例，中位生存期8.7个月。1例生存4个月失访。
2.2 毒副反应
主要毒副反应为消化道反应及骨髓抑制，有1例患者出现血尿、尿痛，停药一周后症状消失；由于本组大部分患者采用锁骨下静脉穿刺置管，未出现静脉炎，有3例患者自治疗开始因拒绝置管而出现轻度静脉炎，经局部外用绿药膏后好转。5－FU/CF及HCPT＋5－FU/CF两组化疗方案毒副反应见附表。两组比较，无统计学差异(P＞0.05)。
附表 21例晚期大肠癌患者加用HCPT前后毒副反应 例(％)
| 毒副反应 |
反应分度 |
5－FU/CF组 |
5－FU/CF＋HCPT组 |
| 口腔炎 |
Ⅰ |
5(23.8) |
6(28.6) |
| Ⅱ |
6(28.6) |
7(33.3) |
| 腹泻腹痛 |
Ⅰ |
3(14.3) |
4(19.0) |
| Ⅱ |
2(9.5) |
2(9.5) |
| 恶心呕吐 |
Ⅰ |
11(52.4) |
12(57.1) |
|
Ⅱ |
2(9.5) |
3(14.3) |
| 白细胞↓ |
Ⅰ |
5(23.8) |
6(28.6) |
|
Ⅱ |
4(19.0) |
5(23.8) |
|
Ⅲ |
0(0) |
0(0) |
|
Ⅳ |
0(0) |
0(0) |
P＞0.05
2.3 远期疗效
经卡－迈氏法分析后，本组患者半数累积生存率发生时间为疗后8.7个月，生存期范围为5～18个月。
3 讨论
羟基喜树碱是从我国珙科植物喜树中分离到的生物碱，属植物碱类抗肿瘤药，为细胞周期特异性药物，DNA柘朴异构酶Ⅰ抑制剂，通过抑制DNA复制，DNA修复及RNA转录，从而抑制DNA合成，作用于S期细胞，其主要副作用为消化道反应，对骨髓抑制作用较轻微，有资料表明，5－FU与HCPT有相加或协同作用[1]。肠癌组织中，TOPI含量明显增高，为选用HCPT提供了用药依据[2]，而大肠癌首选抗癌药5－FU单用其近期疗效在20％左右[3]，但其缓解期短，疗效低。近年来，人们利用CF可提高5－FU的抑瘤活性，即用5－FU＋CF治疗大肠癌，使晚期大肠癌的疗效得以提高。国外Becouarn等报告[4]，以HDCF/5－FU治疗晚期大肠癌有效率为38.3％。本文用5－FU/CF治疗31例晚期大肠癌患者有效率达32％，仍有相当数量患者对5－FU/CF耐药。基于上述HCPT的作用特点，本文对31例晚期大肠癌中对5－FU/CF耐药的21例患者在原方案基础上加用HCPT，仍可达到14％的有效率，总有效率(10＋3/31)41.9％。国内陆建伟等报道HCPT＋5－FU/CF联用治疗晚期大肠癌有效率36.8％[5]，晚期大肠癌最常见及最严重的为肝转移，而此类患者自然生存期为4～7个月[6]，经抗癌药物治疗，其中位生存期为9个月，最高达11个月。本文21例耐5－FU/CF患者，加用HCPT后，3例获PR(不排除肝转移患者加用肝动脉介入及栓塞术的疗效)，中位生存时间为8.7个月。因此，对耐5－FU/CF的难治性大肠癌患者加用HCPT后似可取得一定的疗效，而毒副反应无明显增加。为大肠癌的治疗提供了又一化疗方案，且与既往加用MMC相比，此方案较为温和，易为患者接受。但因本文病例数较少，建议重复此方案的应用，以便临床上进一步研究和总结。
作者单位：杨家梅 李苏宜 李海峰 刘萍 河南医科大学第二附属医院肿瘤科 郑州市450003
李英昭 河南省信阳市医院内科
参考文献
1 刘健.羟基喜树碱类药物作用机制及在合并治疗中机理的研究.中国肿瘤临床,1998；25(5)：389～92
2 Bodley A,Lereoy FL,Israel M,et al. DNA topoisomerase. II－ mediated interaction of doxorubicin and daunorubicin congeners with DNA. Cancer Res,1989；49(21)：5969
3 孙燕，周际昌,主编.临床肿瘤内科手册.第三版.北京：人民卫生出版社,1996:401
4 Becouarn YH,Brunet RC,Rouhier MLP,et al. High dose Folinic Acidand 5－ fluorouracil bolus and continuous infusion for patient with advanced colorectal cancer.Cancer,1995；76(7)：1126
5 陆建伟,黄富麟,郑秀立,等.含羟基喜树碱联合治疗方案治疗晚期胃肠道癌临床观察.中国肿瘤临床,1998；25(3)：233
6 汤钊猷,主编.现代肿瘤学.第一版.上海：上海医科大学出版社,1997:548
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