大肠癌预后的临床病理学研究进展

　　中国肛肠病杂志 2000年第20卷第12期

山东省莱芜市第二人民医院（271100）吕其安

审校 徐忠法

　　关键词：大肠癌；预后；病理学；临床；肛肠病

　　近年来发现，某些临床病理学因素可作为大肠癌独立或重要的预后指标，本文就有关问题综述如下。

　　1 定量病理学与预后

　　细胞核的肿胀、DNA异常是肿瘤病理变化的基础，恶性肿瘤的分化程度与其细胞的DNA含量有密切的关系，分化程度越差，其DNA含量就越高。低分化腺癌、中分化腺癌以及高分化腺DNA含量明显差异，DNA含量有直方图峰值向右偏离。Witzig^〔1〕认为，DNA含量的多少，可作为直肠癌病人预后的一项独立指标。因为在新鲜的直肠癌标本切片中发现，接近正常DNA含量（双倍体）与异常DNA（异倍体）相比，前者的预后优于后者。也有人认为，就直肠癌预后而言，Dukes分期和DNA倍体的研究有同等重要性^〔2〕。流式细胞学用于肿瘤基础研究已趋普遍，它不仅可动态观察肿瘤增殖分裂与DNA含量的关系，亦可提供肿瘤的生长速度以及有否转移等信息，探索肿瘤组织分型、分期、细胞分裂周期及DNA倍体变化之间的关系。随着显微测量仪器的发展和计算机系统的广泛旅游服务计量病理学迅速发展，使组织相得到较为客观的反映^〔3〕。正常细胞核DNA含量是恒定的，核浆比保持恒定的关系，肿瘤细胞由于核酸代谢异常或染色体变异表现为DNA含量的增加，此时细胞核增大，且核的增大超过细胞体积的增大，所以表现出核浆比增大。DI和NCR含量增高，患者术后生存时间少于5年的机会增大，说明DI和NCR的大小在一定程度上反映了肿瘤的恶性程度^〔4〕。

　　Yamaguchi^〔5〕采用免疫组化方法，利用单克隆抗体对DNAa-复合物进行系统研究，研究结果认为，DNAa-复合物阳性细胞与大肠癌的预后方面有着非常密切的关系，DNAa-复合物阳性细胞高的患者预后较差，相反阳性细胞较低者预后较好。通过各种分析发现DNAa-复合物与肿瘤大小、静脉受累、淋巴结转移、肝转移、腹膜转移之间一定变量关系，是高速增长的肿瘤即DNAa-复合物阳性细胞率≥42%者，肝转移率明显增加。

　　2 Ag-NORS定量与预后

　　核仁组成区相关嗜银蛋白是近年新发现的用于肿瘤研究的定量指标，Ag-NORSs可作为核仁组成区（NORS）及其rDNAS转录活动的标志，可用来反映核仁活动的变化，为研究细胞增生和分化的基因调近代提供了信息。细胞核的核仁由位于某些染色体特殊部位的NORS产生。NORS对核糖体的形成及细胞内蛋白质的合成至关重要。Ag-NORS可作为NORS及其rDNA转录活动的标志，可用来反映核会活动的变化。Ag-NORS的数目与以下因素有关：①核仁内rDNA的转录活动增加导致不明显的Ag-NORS明显化；②细胞倍体数增多，携带Ag-NORS的染色体增多；③细胞增殖水一产及所处的细胞周期中的阶段。

　　Ag-NORS的检测具有定量、客观的优点。Ofner^〔6〕的研究发现，Ag-NORS值与结肠癌淋巴结转移率有关，有和无转称的2组Ag-NORS均值分别是5.40±1.28和3.04±1.08,有显著性差异;Ag-NORS值与生存率密切相关,大于4和小于4有显著不同的预后。李杰^〔7〕对大肠癌Ag-NORS的定量测定结果显示Ag-NORS与组织学分化关系不密切，与淋巴结转移密切相关。生存期大于5年组和小于5年组Ag-NORS均值分别是5.30±1.50和4.22±1.17,并认为大肠癌Ag-NORS的检测对判断肿瘤的增殖情况、恶性程度及临床预后有一定参考价值。

　　3 PCAN与预后

　　增殖细胞核抗原（PCAN）可作为检测大肠癌生物学行为标记物来预测大肠癌患预后。PCAN颗粒型阳性主要定位于肠癌肠粘膜细胞核内，在不同分化程度癌或癌的不同区域。PCAN阳性细胞数量和分布呈异质性。正常的结直肠粘膜中，PCAN主要表达在隐窝和1/3处粘膜内。出现肿瘤病变时标记细胞增加且多数位于隐窝上1/3处粘膜内，粘膜表面上皮细胞为阳性，粘膜间的淋巴滤泡一发中心，细胞多数为阳性。PCAN是一种36KD的核蛋白，是细胞核DNA合成所必需的一种蛋白质，也是合成DNA了矣合酶的辅助蛋白之一，合成于晚G₁期和S期对DNA的复制起调节作用。PCAN的合成和表达与细胞增殖状态相关。肠粘膜隐窝及腺管中1/3区域都处于增殖区内，PCAN的表达均在此范围内。但在癌旁粘膜处于癌前期病变或早期癌时，PCAN的表达就不在上述区域内，而是处于无规律排列紊乱的状态。肿瘤细胞群体增殖状态和预后的关系是临床和病理学非常关注的问题。PCAN证明了阳性细胞率的高低与肠癌术后的密切关系，阳性细胞表达率增高者，生存期短，预后差。Ibrahim等对58例大肠癌PCAN与预后的关系进行分析，结果表明，20例死亡病例的PCAN指数增高^〔8〕。总之，PCAN是检测大肠癌旁粘膜的早期病变和不典型增生的一个十分客观的指标，对临床判断大肠癌的预后有一定的实际意义。

　　4 Dukes分期、TNM分期与预后

　　Lokan-Mummery在1927年论述过直肠癌的扩散和预后之间的关系，并提出临床病理的重要建议，此后Dukes就直肠癌的病理分期进行了系统研究。他将其分为A，B，C级，而后根据淋巴结的转移情况，进一步分为C₁和C₂级。这个分类方法又经过两次修改，成为A₁，B₁，B₂和C级。这种分级的C级又被Asfler和Couer将C修改为C₁和C₂级，这与Dukes分期有所不同，其重要根据是肠壁各层的受侵情况，对淋巴结的受累及数目也是分类至关重要的因不经。为说明淋巴受累数目，Herrea采用淋巴显示技术，通过溶解脂肪来处理标本，使直径1mm和稍大的淋巴结被识别出来，并且可暴露淋巴结所在的确切位置。利用此项技术，阳性淋巴结的检出率大大提高，对临床的判断具有指导意义。Blewkinpp对肿瘤周围组织病理情况进行研究，从各个部位观察了2048例肿瘤侵及深度与淋巴受侵的关系，发一风两者之间有一定变量关系，即肿瘤对各层的浸润程度严重，淋巴结受侵的数目比上不足对增加，统计学处理差异有显著性意义（P＜0.01）。总之，经过不断的修正，使Dukes分期逐渐趋于完善，按照这一标准来预测直肠癌的临床结果可获得理想的指导意义。

　　为了进一步完善Dukes分期，国际抗癌联合组织提出了临床病理分期的建议即TNM分期。TNM分期同样作为大肠癌预测的重要指标旅游服务于临床，Dukes分期和TNM分期对临床预测的重要价值在于了解病变对机体组织侵及的范围和深度，而临床和形态学及各种生物学指标有待进一步研究和证实。

　　Deans和Parks^〔9〕根据Dukes分期和TNM分期的判断标准，结合临床病人的年龄和组织类型阐述了年龄与预后的关系。他认为癌症病人的年龄是预后的重要指标。Kashtan^〔10〕认为40岁以下病人的预后要比年龄大的患者差，术后生存期短。Gilland和Moris报道＜35岁的病人45.8%在术后第1年死亡，其5年生存率仅为19.5%。Okuno等认为年轻患者预后差的原因是由于诊断延误。为了进一步深入研究，许多学者在Dukes分期和TNM分期基础上，进行了定量病理学研究。

　　参考文献

　　1.Bardi GD,et al.Cancer 1993;71:306.

　　2.Kowri M,et al.Br J Cancer 1990;62:976.

　　3.Collan Y,et al.Cytol Hiltol 1987;9:79.

　　4.周未工，等.中华肿瘤杂志1990:12(5):354.

　　5.Yamaguchi A.Br J Cancer 1990;61:390.

　　6.Ofner P,et al.J Pathol 1990;162:43.

　　7.李杰,等,中国肛肠病杂志 1996;1:16.

　　8.Ibrahim F,et al.Cancer 1993;71:1954.

　　9.Deans GT,et al.Br J Surg 1992;79:608.

　　10.Kashtan H,et al.Can J Surg 1991;34:374.