大肠癌腹腔内化疗的应用现状

　　中国肛肠病杂志2000 年第20卷第6期

第一军医大学南方医院普外科（510515） 彭明 卿三华

　　关键词：大肠肿瘤；化学疗法；辅助；腹腔；肛肠病

　　大肠癌预后不佳一直是临床急待解决的问题，致死的最主要原因是腹腔局部和区域复发以及肝转移。国外资料报道大肠癌根治手术后5年内腹腔复发和转移率为37%，而复发转移患者5年生存率仅为10%^〔1〕。为解决这一临床难题，人们不断探索新的治疗方法。近年来，腹腔内化疗（IPC）引起了人们越来越多的重视，本文就目前治疗现状作一综述。

　　1 大肠癌腹腔内化疗的理论基础

　　1.1 腹腔内化疗的由来和发展 腹腔内化疗起于50年代。Weiberger等首先将氮芥注入腹腔治疗癌性腹水，但因与治疗有关的局部毒性多见，肿瘤体积缩小有限，因此这项治疗未能广泛开展。直到1980年Speyer在大肠癌患者体内研究了大剂量大体积5-FU腹腔内化疗药代动力学，建立了大剂量大容积抗癌药腹腔内化疗药代动力学数学模型，才为腹腔内化疗奠定了理论基础。1988年Fujimoto利用热疗能增加抗癌药疗效，综合地把热疗和化疗相结合，首次利用手术加腹腔持续热灌注化疗技术治疗胃肠恶性肿瘤，丰富了腹腔内化疗的理论和内容，使这一治疗得到了广泛的重视^〔2〕。

　　1.2 大肠癌术后复发转移机理大肠癌术后复发转移的主要机理包括：①浸透肠壁浆膜的癌细胞直接脱落入腹农贷；②手术区域被切断的血管和淋巴管内癌细胞随血液和淋巴液流入腹腔；③脱落肠腔内的癌细胞随肠液经肠断端流入腹腔；④肿瘤细胞经门静脉到达并沉积在肝实质内。这些游离的肿瘤细胞在因手术造成机体免疫功能暂时性下降和腹腔缺损情况下极易成为大肠癌复发转移的“种子”。但是大肠癌术后复发常见于腹腔，原因是癌细胞在腹膜内的有效种植率要比在血管或淋巴管内高出100万倍。因为完整无缺的血管内皮细胞在防止肿瘤细胞的粘附和种植方面起了重要作用^〔3〕。

　　1.3 腹腔内化疗药代动力学的合理性主要表现在以下三个方面：①腹腔内化疗具有高选择性区域化疗的特点，可使腹腔游离癌细胞和术后残存的微小癌灶直接浸泡在高浓度的抗癌药液中，增加抗癌药对肿瘤细胞的杀伤能力；②抗癌药经门静脉系吸收入肝，也使转移至肝脏的癌细胞受到高浓度抗癌药攻击；③大多数抗癌药经门静脉系吸收入肝，通过首次过肝效应被代谢掉，仅极少量药物进入体循环，从而能减少体循环毒性，产生最大限度药物剂量耐受性，改善疗效指数^〔4〕。

　　1.4 腹腔内温热化疗的抗癌机理①温热对癌细胞的作用：癌细胞主要以无氧酵解为获能方式，加热条件下细胞内乳酸堆积，pH值低，增加了癌细胞对热的敏感性，同时癌细胞含水量明显高于一般软组织，达89%，蓄热潜能大，因此温热可选择性破坏癌细胞，有关研究表明，正常组织在高温条件下能耐受47℃，持续1h，而恶性肿瘤细胞仅能耐受43℃持续1h，另外，肿瘤组织内血管缺乏平滑肌，不能随温度升高而扩张，增加温度后可造成肿瘤内血液减少，肿瘤组织处于低氧状态，进一步增强了杀死肿瘤细胞的效果^〔5〕；②热疗与抗癌药的协同作用：体外试验及动物实验证明，环磷酰胺、丝裂霉素、顺铂、5-FU等在加温条件下（＞41℃）抗癌作用明显增强^〔6〕，抗癌作用增强的原因是温热促进了化疗药和癌细胞的结合，并能改变癌细胞的能透性，有利于一些化疗药渗入肿瘤细胞内发挥作用；③大容量腹腔持续温热灌注化疗还可通过机械冲刷作用清除腹腔内残留的癌细胞。

　　2 大肠癌腹腔内化疗的临床实施

　　2.1 大肠癌腹腔内化疗容量及药物的选择

　　2.1.1容量选择：含有高浓度的抗癌药液在腹腔均匀分布，使整个腹膜腔和腹腔脏器表面与之相接解是腹腔内化疗的根本基础。根据腹腔液流体动力学研究表明，只有注入大容量液体达到腹腔膨胀时才能确保腹腔脏器和整个腹膜表面与抗癌药液体相接触。Rosensheir^〔7〕在腹腔灌注液中注入放射性示踪剂研究腹腔流体力学发现，至少需灌注2000ml液体才能克服腹腔内液体的自由流动阻力，确保液体在腹腔内均匀分布。

　　2.1.2药物选择：腹腔内化疗液主要由抗癌药和溶剂组成。溶剂常为生理盐水或林格氏液或1.5%Inpersol溶液。抗癌药则依据以下几点选择：①药物必须能通过自身或其代谢产物杀死肿瘤细胞；②药物必须有低的腹腔通透怀；③药物必须很快从血浆中清除；④药物必须有较强的穿透肿瘤组织的能力。根据上述原则，大肠癌腹腔内化疗最常用的抗癌药物是顺铂（CDDP）、丝裂霉素（MMC）、5-FC等。目前有人根据腹腔清除大分子物质比小分子慢的特点，大腹腔内化疗中应用一些生物制剂如干扰素、白介素-2、单克隆抗体等，以增强抗癌的治疗效果^〔8，9〕。

　　2.2 大肠癌腹腔内化疗实施方法

　　2.2.1 术前化疗：诱导性腹腔内化疗（IIPC）方法是：疗程第1天，MMC12mg/m²静脉滴注，第2～5天5-FU20mg/(kg^．d)腹腔内化疗，5天为1疗程。另一种方案是5-FU20mg/(kg．d),连续5天行IIPC，第三天加用MMC10mg/m²静脉滴注，5天为1疗程，以上方案每月实行1个疗程，3～5个疗程后休息2个月，然后行手术或细胞减积术（cytore-ductivesurgery）。

　　2.2.2术中化疗：根据病变部位的不同，大肠癌的术中化疗采用两种方式：①腹腔热灌注化疗（CHPP）：结直肠肿瘤切除或细胞减积术后，在盆腔和左右上腹腔分别放置一粗硅胶导管作输出管，从腹壁戳口引出，另于脐平面经腹直肌旁放置一Tenckhoff管作输入管，管的远端放置在肿瘤易发部位，近端经皮下隧道从左或右下腹引出固定。为了保持腹腔内化疗温度恒定，还需在此管及盆腔输出管近处各放置一温度探针以监测化疗液温度切队肠道肿瘤后，暂关闭腹腔，将输入管与输出管连接到加热化疗装置上，以500ml/min的速度将含MMC10μg/ml或MMC20mg/m²加CCDP200mg/m²灌注化疗液连续泵入腹腔。输入管温度控制在48℃左右，输出管温度控制在40～42℃左右，保持腹腔内化疗液温度在41～43℃持续灌注1～2h。灌注完毕后再打开腹腔行肠吻合术^〔10〕。为加大腹腔脏器和腹膜与化疗液相接触的面，使化疗液在腹腔内均匀分布，有学者在切口上加扩容器进行扩容灌注；②盆腔热灌注化疗（PHC）：是切除直肠肿瘤后，高速手术台，使胃盆处于最低位。向上推开腹腔脏器并用纱布包裹隔离，经会阴部切口置粗橡皮管1根，上口平大骨盆口，作为输出管，输入管从腹部切口引入，置于盆腔最低位，封闭会阴部创口，将输入管、输出管接加热化疗装置。将5-FUg、CDDP50～100mg、MMC10～20mg加入2000ml生理盐水中作为灌洗液，加温55～60℃，以每分钟300～500ml的速度连续泵入盆腔，使盆腔内液体温度维持在45～48℃，持续加温灌洗1h^〔11〕。拔除冲洗管，再进行结肠造口或结肠肛管吻合术。

　　2.2.3术后治疗：为了增加疗效，减轻毒性，减少或延缓耐药性出现，常选用联合化疗方案，具体包括：①术后早期腹腔内化疗（EIPC）。可通过灌洗阻止癌细胞被僡合过程中产生的大量纤维组织包裹，防止腹腔粘连形成。同时也避免了长期带管在导管周围形成的纤维包裹。大大减少了感染危险。另外，化疗液在腹腔内充分弥散，可进一步杀灭腹腔内残存的微小癌灶。具体方法是；将术中放置的Tenckhoff管保管或放置一Port-A-Cath管注导管。后者是一完全埋藏的导管系统，由一个完全埋藏在体内的能自动封闭的隔囊连同一根Tenckhoff导管组成。关腹后即用1.5%葡萄糖1000ml腹腔灌洗液灌注腹腔，每小时1次，连续4h，以后每4h重复灌洗，进行6次后开始腹腔内化疗，术后第1天MMC10mg/m²溶于1.5%的Inpersoll1000ml中，经灌注导管尽快灌入腹腔，保留23h后开放导管，持续低负压吸3h引流腹腔。术后2～5天5-FU15mg/kg溶于1000ml生理盐水灌入腹腔，每天1次。术后第6天充分引流腹腔后去除灌注导管；②延迟性腹腔内化疗（DIPC）。作用是在治疗腹腔内复发的同时防止全身性癌转移。方法：大细胞减积术和术后早期腹腔内化疗患者康复后施行。在局麻下置灌注导管于腹腔，5-FU20mg/(kg．d),连续5天IPC为1疗程，在第3天加MMC10mg/m²静脉化疗，每月1次，连续用3个疗程。

　　2.3 大肠癌腹腔内化疗方案选择①对可获根治性切除的进展期结肠癌，可选 术中CHPP加EIPC；②无浆膜浸润或无腹膜和肝转移的直肠癌，选用PHC，若已有浆膜浸润或腹膜和肝转移者，可选用CHPP+EIPC；③大肠癌并发腹膜广泛转移，可按Esquivel^〔12〕方法选择。小体积腺癌，先行IIPC，再行细胞减积术，术后给予EIPC，若仍有腹腔残余癌灶，可行DIPC。大体积粘液腺癌，先行细胞减积术，再行EIPC和DIPC。大体积结直肠腺癌为缓解病情可给予全身化疗若有肠梗阻可手术治疗。细胞减积术一种尽可能稳底切除包括原发灶在内的所有腹腔内广泛种植转移病灶的方法，主要包括：大网膜脾切除、左隔腹膜切除、右膈腹膜切除、盆腹膜及乙状结肠切除、胆囊小网膜切除、胃窦切除6个部分，但术中切除的范围可根据病灶转移的情况予以适当选择^〔13〕。

　　3 大肠癌腹腔内化疗的临床效果

　　3.1 疗效观察 Sugarbaker^〔14〕对26例腹膜转移的结直肠癌和阑尾腺癌患者施行了诱导性腹腔化疗。腹腔转移腺癌直径小于5mm的5例患者，IIPC后有4例完全缓解，1例部分缓解，手术帮助率100%；5mm～5cm的7例患者，都部分缓解，手术帮助率也为100%；而大于5cm有15例患者中，部分缓解8例，手术帮助率为0。可见IIPC对中小体积的腹膜转移腺癌有效，而对大体积的腹膜转移腺癌疗效差。Yamaguch等^〔15〕对8例腹膜弥散转移的进展期结直肠癌术后施行了CHPP，总有效率为50%，2年内生存率为18.8%，而对照组33例2年内全部死亡。Fu-jimoto等^〔16〕报告14例直肠癌有6例在盆腔冲洗液中发现癌细胞，经PHC后再复查盆腔冲洗液，癌细胞全部消失。术后随访（16.9±9.7）个月，对照组12例中有2例盆腔局部复发，而PHC无复发。Schneebanm等^〔17〕对15例结肠癌伴腹膜复发的患者进行了细胞减积术和术中腹腔化疗，治疗后15例患者血清中的CEA含量全部下降。Sugarbaker还对9例阑尾或结肠癌腹腔广泛转移患者行细胞减积要主后IPC6个疗程，休息2～3个月后期剖腹探查取腹腔肿瘤标本，观察组织细胞学变化，结果IPC后肿瘤组织表面纤维包裹形成，癌细胞明显萎缩、变性，无腹膜纤维化发生^〔18〕。

　　3.2 毒性反应及并发症腹腔内化疗的毒怀反应主要由腹腔灌注液中化疗药的浓度过高造成。一般常见的毒性反应有骨髓抑制、急性肾功能衰竭、化学性腹膜炎及白细胞数减少等。但这些毒性反应多数可通过减少药物剂量加以避免。治疗中最常见的并发症是吻合口瘘和肠穿孔；其次为胆瘘、胰腺炎、腹壁出血、伤口裂开等^〔10〕。Sugarbaker^〔19〕认为有过肠梗阻、腹腔内化疗史、腹部或盆部放疗及广泛的细胞减积术的患者都是术后腹腔内化疗产生吻合口瘘和肠穿孔的高危患者。但Chung等^〔20〕对腹腔转移的消化道肿瘤（以大肠癌为主）患者使用CHPP治疗后，仅发现有短时的肝功能、白细胞、血浆蛋白改变，并无明显的直接并发症。第一军医大学南方医院卿三华等在大鼠体内研究了早期5-FU iPC对结肠吻合口和切口愈来愈的影响，结果表明，吻合口的张力强度仅有所下降，但不影响吻合口愈合，对腹壁切口愈合无影响^〔21〕。DeWaard等^〔22〕也认为腹腔内化疗并不影响伤口及吻合口的愈合。总之，腹腔内化疗所致的并发症问题还有待临床进一步研究。

　　大肠癌腹腔内化疗现已进入二期临床试验阶段。这一治疗技术简单、操作方便、临床疗效肯定，治疗中出现一些不良反应可以通过减少药物剂量及改进治疗技术加以避免。虽然它的远期疗效还有待临床进一步验证，但可以相信随着抗癌新药的问世及治疗技术的不断提高，腹腔内化疗必将是改善大肠癌患者预后、提高患者术后生存质量的一种安全有效的辅助治疗方法。