多药耐药相关蛋白在大肠癌中的表达及其临床意义
世界华人消化杂志 1999年第11期第7卷 研究快报
作者：刘忠民 寿楠海 姜希宏
单位：刘忠民 山东省泰安市中心医院普外科 271000；寿楠海 姜希宏 山东医科大学附属医院普外科 山东省济南市 250012
关键词：结直肠肿瘤；多药耐药相关蛋白
中国图书馆分类号 R 735.35
Subject headings colorectal neoplasms; multiple drug resistance-associated protein
多药耐药(multidrug resistance, MDR)的产生是大肠癌化疗失败的重要原因. 已有研究表明mdr1基因编码的P-gp表达是大肠癌MDR的机制之一［1］. 最近发现的另一个MDR相关蛋白-多药耐药相关蛋白(multidrug resistance-associated protein, MRP)，成为肿瘤耐药和逆转耐药的热点［2］. 我们的初步研究显示，MRP在胃肠癌组织中过度表达［3］，但目前国内未见其他有关大肠癌MRP表达的报道. 我们应用免疫组化方法研究MRP在大肠癌中的表达情况，并进一步探讨了MRP表达与大肠癌临床病理的关系，现报告如下.
1 材料和方法
1.1 材料 1997-09/ 1998-08大肠癌切除术后的蜡块标本25块，其中男15例，女10例. 年龄27岁～81岁，平均55岁. 大肠癌蜡块行4 μm连续切片，贴于经多聚赖氨酸处理的切片上，60℃烘烤2 h.
1.2 方法 采用SABC免疫组化法检测MRP表达. 鼠抗人MRP单克隆抗体QCRL-1为加拿大Queen大学Cole教授惠赠. SABC试剂盒为博士德公司产品，操作按试剂盒说明进行，显微镜观察细胞浆或细胞膜呈清晰棕黄色者为阳性.
统计学处理 采用四格表直接概率计算法.
2 结果
2.1 MRP的分布 在25例组织中，MRP阳性21例，阳性率为84%. 在阳性细胞中，MRP呈棕黄色的颗粒分布于胞质中. 在肿瘤组织中，部分病例的间质细胞等非肿瘤细胞可见MRP表达，但癌细胞的表达强度高于这些细胞.
2.2 MRP在大肠癌组织中的表达 根据肿瘤的部位、大小、组织学类型、淋巴结转移、肿瘤浸润深度和Dukes分期进行分组，分析MRP表达与临床病理的关系，结果见表1.
表1 MRP表达与临床病理的关系 (n)
| 病理参数 |
MRP阳性 |
MRP阴性 |
| 肿瘤部位 |
|
|
| 结肠 |
13 |
3 |
| 直肠 |
8 |
1 |
| 肿瘤大小 |
|
|
| ＜5 cm |
13 |
2 |
| ≥5 cm |
8 |
2 |
| 组织学类型 |
|
|
| 高分化腺癌 |
9 |
0 |
| 中分化腺癌 |
9 |
0 |
| 低分化腺癌 |
0 |
2a |
| 粘液癌 |
2 |
1 |
| 类癌 |
1 |
1 |
| 淋巴结转移 |
|
|
| (-) |
12 |
3 |
| (+) |
9 |
1 |
| 肿瘤浸润深度 |
|
|
| 浆膜内 |
2 |
0 |
| 浆膜及浆膜外 |
19 |
4 |
| Dukes |
|
|
| A |
2 |
0 |
| B |
9 |
2 |
| C |
8 |
1 |
| D |
2 |
1 |
| 总计 |
21 |
4 |
aP＜0.05，vs高中分化腺癌.3 讨论
MRP与P-gp相似，都属于ABC(ATP binding cassette)家族成员，具有能量依赖性药物外输出功能，可通过降低细胞内药物浓度而介导肿瘤细胞的MDR. 另外，MRP不但直接外排药物，还可在细胞内隔离药物，使药物不能与靶位点结合，从而间接导致耐药［4］. 我们的研究显示，肿瘤的间质细胞有MRP的少量表达，这可能与胃肠道具有防御外源性毒物侵害的功能有关. 肿瘤细胞的MRP表达量明显增加，说明胃肠道肿瘤存在较高的原发性耐药(intrinsic drug resistance)，MRP检测有助于临床化疗药物的选择. 研究发现一些药物对MRP介导的MDR具有逆转作用［5］，表明MRP的检测可作为选用MRP逆转药物的指标，对制订合理的治疗方案有指导意义.
通过研究MRP表达与大肠癌临床病理的关系，我们发现高中分化腺癌的MRP阳性率(18/ 18)明显高于低分化腺癌(0/ 2)，这与分化较好的治疗对化疗药物敏感性差的现象相一致. MRP表达与肿瘤部位、大小、淋巴结转移、浸润深度及Dukes分期无关，说明MRP表达与大肠癌的进展、转移和复发无关，不具备预后意义.
通讯作者 刘忠民
Tel. +86·538·8224161 Ext.8387
4 参考文献
1 Mizoguchi T, Yamada K, Furukawa T, Hidaka K, Hisatsgu T, Shimazu H, Tsuruo T, Sumizawa T, Akiyama S. Expression of mdr1 gene in human gastric and colorectal carcinomas. J Natl Cancer Inst, 1990;82:1679-1683
2 Cole SPC, Bhardwaj G, Gerlach JH, Mackie JE, Grant CE, Almquist KC, Stewart AJ, Kurz EU, Duncan AMV, Deeley RG. Overexpression of a transporter gene in a multidrug-resistant human lung cancer cell line. Science, 1992;258:1650-1654
3 刘忠民，寿楠海. 肠道肿瘤多药耐药相关蛋白和肺耐药蛋白表达的临床意义. 世界华人消化杂志，1999；7：95
4 Breuninger LM, Paul S, Gaughan K, Miki T, Chan A, Aaronson SA, Kruth GD. Expression of multidrug resistance-associated protein in NIH/ 3T3 cells confers multidrug resistance associated with increased drug efflux and altered intracellular drug distribution. Cancer Res, 1995;55:5342-5347
5 刘忠民，叶欣. 多药耐药相关蛋白介导的多药耐药的药物逆转. 国外医学肿瘤学分册，1999；26(增刊)：300-302
收稿日期 1999-07-14
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