细胞色素P450 2C19基因多态性与肺癌易感性的关系
中华结核和呼吸感染 1999年第11期第22卷 论著摘要
作者：赵鲁杭 陈枢青 余国伟 马胜林 李浒
单位：赵鲁杭、陈枢青 310031 杭州，浙江大学医学院生化教研室；余国伟 浙江大学医学院附属第一医院；马胜林 浙江省肿瘤医院；李浒 杭州市第一人民医院胸外科
研究证明致癌物代谢酶的遗传多态性在决定环境致癌物的效应时起着关键性的作用，CYP酶体系中许多酶参与致癌物的代谢，其基因的多态性与肿瘤的易感性有关，如CYP2D6、CYP1A1、CYP2E1等。1994年，de Morais等发现细胞色素P450 2C19（CYP2C19）等位基因的两个突变位点 ：CYP2C19m1和CYP2C19m2，并证明CYP2C19基因的多态性与CYP2C19酶活性的多态性有关［1］。我们应用等位基因特异扩增法（ASA）原理，建立了CYP2C19等位基因分型法［2，3］，并对74例肺癌患者和70例健康对照者进行了CYP2C19基因多态性分析。
方法 取受试者抽静脉血2 ml，EDTA抗凝，提取DNA。CYP2C19基因分型法按赵鲁杭等进行。
结果 74例肺癌患者和70例正常健康受试者基因分型结果见表1。
表1 肺癌组与对照组CYP2C19各种基因型一览表及预测PM表型
| 组别 |
例数 |
wt/wt |
wt/m1 |
m1/m1 |
wt/m2 |
m1/m2 |
m2/m2 |
PM(%) |
| 肺癌组 |
74 |
29 |
16 |
12 |
5 |
12 |
0 |
24(32) |
| 对照组 |
70 |
33 |
20 |
6 |
6 |
5 |
0 |
11(16) |
注：基因型为m1/m1，m1/m2，m2/m2者为CYP2C19酶活性缺陷者(PM)
根据CYP2C19基因型与表型的关系，将肺癌组与对照组CYP2C19酶活性缺陷者进行统计分析见表2。
表2 肺癌组与对照组CYP2C19酶活性缺陷者的比较
| 组别 |
例数 |
CYP2C19酶活性缺陷者 |
| 例数 |
比例（％） |
| 肺癌组 |
74 |
24 |
32* |
| 鳞癌 |
28 |
13 |
461 |
| 腺癌 |
27 |
9 |
332 |
| 其它 |
19 |
2 |
113 |
| 对照组 |
70 |
11 |
16 |
注：*、1、2、3分别表示肺癌组以及鳞癌、腺癌和其它类型肺癌相对于对照组的统计分析。*：χ2 = 2.465，P=0.019；1：χ2=10.203，P=0.001；2：χ2=3.696，P=0.055；3：χ2=0.322，P=0.570 讨论 CYP2C19基因定位于10q24，参与一些药物和异源性物质的代谢。CYP2C19 m1和CYP2C19 m2是两个相互独立的突变型等位基因，位于不同的染色单体上［1］，每个染色单体上只要都出现一个突变位点（无论是m1还是m2），其CYP2C19基因的表达产物就没有酶活性。所以只要知道了CYP2C19等位基因的基因型，就可以预测其表型（CYP2C19的酶活性）。
中国人群中CYP2C19酶活性缺陷者的发生率为13%～18%,我们用ASA法对70例健康人的基因分型结果表明，CYP2C19酶活性缺陷者的发生率为16%，完全具有代表性。肺癌组预测CYP2C19酶活性缺陷者的发生率为32%，较正常对照组的16%增加一倍，二者差异有显著性（χ2=5.465, P=0.019）, CYP2C19酶活性缺陷者发生肺癌的比值比（OR）=2.575（95% CI：1.149～5.270）, 说明CYP2C19酶活性缺陷增加了发生肺癌的危险性。从不同病理类型的肺癌与对照组酶活性缺陷者的发生率来看，鳞癌和腺癌较对照组明显升高（三者PM发生率分别为46%、33%、16%），而其它类型肺癌只有11%。统计分析结果表明：鳞癌与对照组比较，χ2=10.203，P=0.001，酶活性缺陷者患鳞癌的OR= 4.648，95%CI：1.740～12.421；腺癌与对照组比较，χ2=3.696，P=0.055，OR=2.682，95% CI：0.960～7.489。推测CYP2C19可能参与致癌物的解毒反应或抑制某些致癌物的激活，检测和发现这些肿瘤易感人群，并对这一人群采取针对性的预防措施，定期体检和尽量避免接触一些致癌物等，这对于减少肿瘤的发生或肿瘤的早期发现都具有重要的意义。
本课题由浙江省自然科学基金资助［基金编号396473］
参考文献
1 de Morais SMF, Wilkins GR, Blaisdell J, et al. Identification of a new genetic defect rdsponsible for the polymorphism of (s)-mephenytoin metabolism in Japanese. Mol Pharnacol, 1994, 46: 594-598.
2 赵鲁杭，孙红颖，郑妮娜，等. 细胞色素P450 2C19单碱基突变位点CYP2C19 m1的分析. 中国现代应用药学，1998，15：36-38.
3 赵鲁杭，孙红颖，付云峰，等. 等位基因特异扩增法分析CYP2C19m2突变. 浙江肿瘤，1998,4：153-154.
(收稿：1998-12-16 修回：1999-03-10)
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